Biologia molecular del Carcinoma Diferenciado de Tiroides
Autor: Dr. Fabián Pitoia | Publicado:  8/06/2006 | Oncologia , Endocrinologia y Nutricion , Genetica | |
Biologia molecular del Carcinoma Diferenciado de Tiroides.

El proceso de tumorigénesis está compuesto por varios pasos: la iniciación (generada por una lesión en el ADN, determinada por agentes genotóxicos como radiaciones, virus o agentes químicos), la promoción (por acción de factores de crecimiento, citoquinas y hormonas) y el proceso de progresión tumoral (caracterizado por inestabilidad genética que puede conducir a la alteración de genes, pérdida de heterozigocidad o rearreglos cromosómicos). Todo esto finaliza con la invasión y metástasis tumoral.

En las células existen una serie de receptores que se expresan de manera normal o que pueden expresarse aberrantemente. Las mutaciones puntuales, la sobreexpresión, la expresión aberrante y los rearreglos cromosómicos han sido observados en diversos tipos de receptores y en proteínas intracelulares en los diferentes tipos de Carcinoma Diferenciado de Tiroides (Fig 1)

carcinoma_diferenciado_tiroides

Existen 3 caminos de transmisión de señales en el tirocito:
1.Receptor tirosina kinasa/ras/proteínas mitogénicas
2.Receptor de TSH/adenilato ciclasa/ proteinkinasa A
3.Receptor/fosfolipasa C/ proteinkinasa C

Estas vías transmiten las señales mitogénicas desde la superficie al citoplasma y todos finalizan en la activación de factores de transcripción que transfieren el mensaje al núcleo. Se podrían considerar 2 subtipos de vías principales de acuerdo a la acción generada de su activación. Por un lado la vía 2. que promueve la proliferación y mantiene la diferenciación y por el otro, las vías 1. y 3. que también promueven la proliferación pero generan dediferenciación del tirocito.

Los genes que estimulan el crecimiento, tales como el ras, que puede ser activado por alteraciones genéticas (mutaciones puntuales, amplificaciones o rearreglos cromosómicos) son conocidos como protooncogenes. Las formas activadas de estos genes se denominan oncogenes.

1) Alteraciones demostradas en Receptores de transmembrana:

Rearreglos del gen del receptor tirosina kinasa RET en los carcinomas papilares

El RET codifica para un receptor de membrana tirosina kinasa cuyo ligando principal es el Factor de Crecimiento Neurotrófico derivado de las células Gliales (también conocido como Glial cell Derived Neurotrophic Factor). El protooncogen RET está involucrado en la regulación del crecimiento, sobrevida, diferenciación y migración de las células de origen en la cresta neural. Las mutaciones en la línea germinal del RET predisponen al desarrollo de neoplasias endocrinas múltiples tipo 2, carcinoma medular y enfermedad de Hirschprüng. Normalmente este gen no se expresa en las células foliculares tiroideas normales. La expresión aberrante de varias formas quiméricas de RET en carcinomas papilares de tiroides (CPT) resulta de la rearreglos cromosómicos en los cuales el o los promotores de genes que no están relacionados terminan unidos al fragmento C-terminal del RET. Hay varios tipos de rearreglos del RET encontrados en CPT, formados por la fusión del dominio intracelular de la tirosina kinasa del gen con fragmentos 5’ de diferentes genes.

RET/PTC1 se forma por la inversión paracéntrica del brazo largo del cromosoma 10 conduciendo a la fusión con un gen llamado H4/D10S170. El RET/PTC2 ocurre por una translocación recíproca entre los cromosomas 10 y 17, resultando en la yuxtaposición del dominio tirosina kinasa del c-RET con una porción de la subunidad regulatoria de la Proteinquinasa A (PKA) dependiente de AMPc. El RET/PTC3 sucede también por un arreglo intracromosómico y se forma por la fusión con el gen RFG/ELE1. Aunque RET/PTC1 y 3 son las formas más frecuentemente halladas en los CPT, recientemente nuevas variantes han sido identificadas en las cuales la oncoproteína se combina con otras partes de genes, y estas variantes han sido observadas en carcinomas de niños expuestos a radiaciones luego del accidente de Chernobyl. La expresión de estos genes anormales lleva a la activación constitutiva del receptor RET.

Los rearreglos RET se encuentran entre el 2.6 y el 34% del los CPT de adultos, pero son mucho más frecuentes en la población infantil, y en cánceres resultantes de la exposición a radiaciones (Chernobyl), o bien luego del uso de radiaciones para el tratamiento de enfermedades benignas del cuello.

Rearreglos del oncogen TRK

El receptor TRK tiene un mecanismo de acción similar al del RET. Así también, las alteraciones que ocurren en este gen suceden por rearreglos intra e intercromosómicos. La frecuencia de estos rearreglos con genes como el de la tropomiosina, ocurre muy poco frecuentemente y solo ha sido observada entre un 2 y un 5% de los casos.

Sobreexpresión del oncogen MET

El gen MET codifica para un receptor de transmembrana con un dominio intracelular con acción tirosina kinasa como el RET. El ligando natural es el Hepatocytic Growth Factor. Habitualmente este receptor no se expresa en el tirocito normal pero se encuentra sobreexpresado en cerca del 50% de los Carcinoma Diferenciado de Tiroides.

La fisiopatología de la significancia de esta sobreexpresión no ha sido dilucidada todavía, pero se cree que la misma conduciría a un mayor proceso mitogénico. Lo llamativo es que los pacientes con esta sobreexpresión MET en Carcinoma Diferenciado de Tiroides parecen tener menor tendencia al desarrollo de metástasis a distancia y menor frecuencia de invasión a tejidos vecinos.

Mutaciones en el receptor de TSH

Las mutaciones activantes del receptor de TSH son frecuentes en los adenomas tóxicos. Este tipo de neoplasia rara vez presenta un comportamiento maligno y avala la idea de que la activación de la adenilatociclasa mantiene la diferenciación celular. Sin embargo, han sido presentado casos en donde se encontraron mutaciones activantes en tumores diferenciados de tiroides.



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