Depresión refractaria y alteración vías fronto-límbicas
Daniel Serrani
Rosario. Santa Fe. Argentina.
Objetivo:
Se explora la relación existente entre ausencia de remisión de depresión tardía tratada con antidepresivos y alteraciones de la conexión córtico-estriado-límbica explorada mediante anisotropía fraccional de sustancia blanca. Método: se seleccionaron 20 pacientes con depresión mayor tardía según criterios diagnósticos de DSM IV no dementes. Se evaluaron en línea basal con escala de depresión geriátrica de Yesavage y evaluación de función ejecutiva con WCST. Después de un periodo de wash-out de 2 semanas se administro a los pacientes que tenían un puntaje en Escala de Yesavage >14 una dosis de 100 mg de sertralina diaria durante 24 semanas.
Se definió la remisión como un puntaje de Yesavage < de 10 durante 2 semanas consecutivas. Las imágenes de Tensor por difusión se obtuvieron con scanner de 1.5 Tesla, y se llevo a cabo un análisis basado en voxels de la anisotropía fraccional usando la edad como covarianza. Resultados: los pacientes con ausencia de remisión (N=9) tenían menor anisotropía fraccional en áreas de lóbulo frontal y límbico, en particular en cingulado anterior y posterior así como en córtex pre-frontal dorso-lateral, rodilla de cuerpo calloso, para-hipocampo y sustancia blanca insular comparados con los que alcanzaron remisión (N=11). También se detecto anisotropía fraccional en cerebro medio y áreas de lóbulo parietal y temporal. Conclusiones: anisotropía fraccional reducida se distribuye en redes cerebrales y se asocia con menor respuesta a tratamiento antidepresivo en depresión tarida representando un marcador somático de predisposición y mal pronóstico de este tipo de depresión.
La depresión tardía constituye una enfermedad muy frecuente en la población de adultos mayores y representa un desafío para el tratamiento. En parte por una alta tasa de recaídas y en parte también por la pobre respuesta al tratamiento con una tasa tres veces mayor de recaídas en comparación con los otros tipos de depresión, quedando en ocasiones con síntomas residuales a pesar de las respuestas parciales (1). Incluso si remiten presentan a menudo déficits en la calidad de vida (2). Las alteraciones presente en el cerebro senescente pueden ser e parte responsable de este pronóstico sombrío en la depresión tarida impidiendo la regulación emocional subyacente a la depresión. En parte los estudios de neuroimágenes sugieren que la depresión se asocia con metabolismo aumentado en regiones límbicas, en la amígdala y cíngulo pre y subgenual en la corteza orbito-frontal posterior y en cíngulo anterior y medio. La corteza dorso-lateral, cíngulo posterior y caudado tienen disminución de flujo en la depresión (3, 4). Hay una disminución de la activación de cíngulo dorsal anterior e hipocampo en depresivos adultos mayores en tareas de activación lexical (5). Dado que existen conexiones entre estructuras límbicas y frontales con estructuras para-límbicas y estriatales, se han intentado terapias de control de depresión de tipo (6) “top down” intentando influir mediante la corteza sobre las estructuras subcorticales (7), junto con terapias farmacológicas, que tienen efectos “bottom-up”, ya que actúan en rafe dorsal y locus ceruleus (8). La hipótesis subyacente es que la alteración de las conexiones reciprocas entre estriado ventral y corteza dorso-lateral pueden intervenir de manera crítica en la génesis de la depresión (3, 4). En particular las conexiones de sustancia blanca entre las estructuras límbicas y corticales dorsales pueden interferir en el balance límbico cortical y prolongar la depresión.
Las imágenes de difusión por tensor ofrecen información acerca de la integridad de la sustancia blanca en relación con la remisión de la depresión mediante la detección de la difusión de agua en los tejidos cerebrales, mediante la fórmula de que cuando no existe barrera a la difusión esta es igual en todas las direcciones (isotropía) y cuando hay barreras la difusión sigue los ejes de esas barreras (anisotropía), el grado de la misma depende de la integridad estructural de membranas y fibras axonales. La anisotropía fraccional es una medida de esos cambios (9). La idea principal es que las alteraciones micro-estructurales de sustancia blanca pueden interferir la comunicación límbica y dorso-cortical perpetuando así la depresión impidiendo el rebalance de la modulación emocional en el anciano (10). Concordantemente la falta de remisión en la depresión tratada con antidepresivos puede ser un indicador más en el sentido de una alteración de las conexiones fronto-límbicas evidenciándose por anisotropía fraccional reducida en esas áreas.
Método
Sujetos
Se reclutaron mayores de 60 años de una muestra consecutiva de pacientes asistentes a servicio de consultorio externo que aceptaron participar del estudio mediante consentimiento informado y que cumplían con criterios del DSM-IV para depresión mayor sin rasgos psicóticos y alcanzaron un score de 14 o > en escala de depresión geriátrica de Yesavage (11) y que no evidenciaron alteraciones en función ejecutiva (tabla 2) ni demencia evaluada mediante Minimental de Folstein, constituyendo estos criterios de exclusión, junto con historia de consumo de sustancias, otros trastornos del eje I, enfermedades medicas concomitantes como hipotiroidismo, insuficiencia renal o cardiaca, hepática, stroke, diabetes, linfoma, tratamiento con esteroides o con medicamentos como alfa-metil-dopa, clonidina, reserpina, tamoxifeno o cimetidina; enfermedades neurológicas como demencia, esclerosis múltiple, delirio o Parkinson y con minimental >24.
Medidas
Se administro la escala de Yesavage a todos los pacientes participantes en el estudio así como la entrevista estructurada clínica para DSM IV, se evaluaron estado basal mediante el minimental y la WCST (12) para descartar disfunción ejecutiva y la capacidad funcional mediante la escala de calidad de vida de la OMS (13).
Tratamiento
Se efectuó un wash-out de dos semanas previo a comenzar el tratamiento con sertralina dosis 100 mg diarios durante 24 semanas. Durante un seguimiento mensual se evaluaron Yesavage y WCST, signos vitales y adherencia al tratamiento junto con evaluación de síntomas indeseables. Se evito la psicoterapia formal durante los encuentros aceptándose solo orientación de apoyo. La remisión se considero si el paciente tenía un valor de Yesavage <10 durante 2 semanas consecutivas o más.
MRI
Se obtuvieron los slides mediante equipo de 1.5T Siemens administrando a los pacientes un eco-planar de gradiente de adquisición rápida (EPGAR) con valores de TR=11.6 mseg, TE=4.9 mseg, matriz=256×256, campo de visión =320 mm, numero de excitaciones=1, grosor de corte =1.25 mm, 172 cortes, sin gap, junto con un scan ecospin turbodual (TES) de TR= 5000 mseg, TE=22/90 mseg, matriz=256×256, campo de visión =240 mm, grosor de corte=5 mm, 26 cortes, sin gap; y imágenes de difusión por tensor de TR=6000 mseg, TE=100 mseg, matriz=128×128, campo de visión =320 mm, número de excitaciones=7, grosor de corte =5 mm, 19 cortes, sin gap. Para obtener las imágenes de difusión por tensor su usaron 8 direcciones de sensibilización de difusión (b=1000 segundos/mm2), junto con imágenes sin peso de difusión (b= 0 segundos/mm2). El TES y los exámenes de difusión por tensor se adquirieron en un plano oblicuo axial paralelo al plano de la comisura anterior-comisura posterior. La anisotropía fraccional se computo mediante algoritmos no lineares (3dDWItoDT). Las imágenes de difusión por tensor se ubicaron dentro del espacio de Talairach. Se uso el último eco del scan TES para corregir la distorsión inducida por susceptibilidad.
El molde para T1-weighted usado para registro se derivo de un sujeto cuyo volumen intracraneal era el más cercano a la media de los primeros 5 sujetos mientras que los volúmenes fueron computados después de stripping de cráneo mediante software FMRIB para extracción de imágenes cerebrales (http://www.fmrib.ox.ac.uk/ analysis/research/bet/). Las imágenes fueron enmascaradas para sustancia blanca usando el computo del promedio del mapa de anisotropía fraccional de un grupo mayor de pacientes incluyendo los pacientes seleccionados para el estudio y realizando una segmentación no paramétrica de histograma. El umbral de sustancia blanca asi obtenido fue aplicado al mapa de anisotropía fraccional promedio, y la máscara resultante se aplico al mapa de anisotropía fraccional normalizado de cada sujeto.