Terapia antiemetica en la farmacocinetica del Busulfan. Metoclopramida y Ondansetron .1
Terapia antiemética en la farmacocinética del Busulfán. Metoclopramida y Ondansetron
Navarro Moreno MA. Dpto. de Ciencias Experimentales y Matemáticas, Facultad de Ciencias Experimentales, Universidad Católica de Valencia San Vicente Mártir, Valencia (Spain)
Moreno Gálvez A. Dpto. de Ciencias Experimentales y Matemáticas, Facultad de Ciencias Experimentales, Universidad Católica de Valencia San Vicente Mártir, Valencia (Spain)
Moreno Gálvez L. Dpto de Farmacología, Facultad de Farmacia, Universidad de Valencia, Valencia (Spain)
RESUMEN
Se ha estudiado la influencia de los antieméticos metoclopramida y ondansetrón sobre la farmacocinética del busulfán administrado por vía oral en ratas. Los resultados obtenidos hacen pensar que el mecanismo de acción de la primera (facilitación del vaciado gástrico), ejerce un papel importante en los perfiles de absorción orales, disminuyendo así el tiempo en el que se alcanza la concentración máxima del antineoplásico (tmax) y aumentando la concentración máxima alcanzada (Cmax).
PALABRAS CLAVE
Terapia antiemética, Metoclopramida, Ondansetrón, Busulfán, Ratas.
1. INTRODUCCIÓN
La quimioterapia anticancerosa posee, en general, efectos secundarios emetizantes, por lo que los antieméticos constituyen una parte fundamental de la misma. El tratamiento con busulfán requiere de una terapia complementaria antiemética, teniendo en cuenta la posible interacción del antiemético utilizado en la farmacocinética del antineoplásico. En nuestro caso se ha abordado el estudio de dos antieméticos habitualmente utilizados: la metoclopramida y el ondansetrón. Si bien el ondansetrón está restringido al uso hospitalario, la utilización de la metoclopramida está más extendida
Por otra parte, aunque el uso de los antieméticos está muy extendido, no existen estudios acerca de la posible interacción entre estos fármacos y el busulfán. Únicamente cabe destacar un estudio en el que se administra metoclopramida (2 mg/Kg) inmediatamente antes de la 5ª dosis de busulfán 1. Los parámetros farmacocinéticos correspondientes al busulfán se indican en el cuadro 1.1. Como puede observarse, los valores de Cmax y AUC0-6 horas son más elevados después del tratamiento con metoclopramida.
CUADRO 1.1. Parámetros farmacocinéticos correspondientes al busulfán tras la administración oral del mismo 1. La dosis 1 y 13 se administraron después de mantener a los individuos en ayunas durante 12 horas. Las dosis 2 y 14 se administraron conjuntamente con comida. La dosis 5 se administró inmediatamente después de la administración de una dosis de metoclopramida (2 mg/Kg). La letra N indica el nº de individuos.
Debido a la escasez de este tipo de trabajos, se requieren estudios que evalúen la influencia de los antieméticos en los parámetros cinéticos y quizás en la eficacia del busulfán.
2. MATERIAL Y MÉTODOS
2.1. Suspensiones.
Las administraciones de busulfán por vía oral se realizaron a partir de suspensiones del mismo en metilcelulosa al 0,25%, utilizándose dos dosis diferentes: 0,5 y 5 mg. Las suspensiones correspondientes a cada una de las dosis se prepararon de la siguiente forma:
- Suspensión 1 (2,5 mg/ml): 25 mg de busulfán y 10 ml de metilcelulosa al 0,25%.
- Suspensión 2 (0,25 mg/ml): 1 ml de la suspensión 1 (2,5 mg/ml) y 9 ml de metilcelulosa al 0,25%.
2.2. Grupos de ensayo.
Para el estudio de la influencia de la terapia antiemética los animales, de peso medio 300 g, se distribuyeron del siguiente modo:
- Grupo 1. Constituido por 12 animales, a los que se les administró un bolo intravenoso ( 0,4 ml = 2 mg) del antiemético Metoclopramida (Primperan®) y seguidamente una dosis oral de 5 mg (2 ml de la suspensión 1) de busulfán. La toma de muestras se realizó a los 10, 30, 60, 120, 180, 300 y 420 minutos.
- Grupo 2. Formado por 12 animales, a los que se les administró un bolo intravenoso (0,25 ml = 0,5 mg) del antiemético Ondansetrón (Zofran®) y a continuación una dosis oral de 5 mg (2 ml de la suspensión 1) de busulfán. En las ratas 1 4 se tomaron muestras sanguíneas a los 10, 20, 30, 60, 90, 120, 180, 300, 420 y 540 minutos. En la rata 5 las muestras se tomaron a los 10, 20, 30, 60, 90, 120, 180 y 300 minutos. Por último, en las ratas 6 12 los tiempos de muestreo fueron 10, 30, 60, 120, 180, 300 y 420 minutos.
- Grupo 3. Constituido por 7 animales, a los que se les administró un bolo intravenoso (0,25 ml) de suero fisiológico y seguidamente una dosis oral de 5 mg (2 ml de la suspensión 1) de busulfán. La toma de muestras se realizó a los 10, 30, 60, 120, 180, 300 y 420 minutos.
2.3. Técnica analítica.
Se ha utilizado un cromatógrafo líquido-líquido de alta eficacia “Perkin Elmer” formado por los siguientes módulos:
- Bomba Perkin-Elmer, Serie 10.
- Inyector automático Perkin-Elmer, Advanced LC Sample Processor ISS200.
- Detector de fluorescencia Waters, modelo 420 AC. Se ha utilizado un filtro de excitación de 360 nm y un filtro de emisión de 425 nm.
- Registrador-integrador, Perkin-Elmer Nelson, modelo “1020”.
Como fase estacionaria se ha utilizado una columna comercial de fase inversa C 18 “Nova-Pak®”, de 15 cm de longitud y 3,9 mm de diámetro interno.
La fase móvil consistió en una mezcla de tampón acetatos de pH=5 y acetonitrilo, en las proporciones volumétricas 45:55. El flujo se mantuvo a 1 ml/min.
Para la cuantificación del busulfán en las muestras, se utilizaron patrones de concentración conocida que se trataron de igual modo que el descrito para las muestras.