1-b) La Hipertensión arterial se presenta en 75% de los diabéticos adultos y es un importante factor predictivo independiente de riesgo CV (18). 2) Dentro de los factores de riesgo no tradicionales se encuentra: El síndrome metabólico, este trastorno múltiple se caracteriza por la presencia de obesidad abdominal, hipertensión arterial, dislipidemia, alteraciones en el metabolismo glucosado y fenómenos inmuno-inflamatorios (19, 20). La obesidad abdominal y la insulinorresistencia son considerados los elementos centrales en la fisiopatología de este síndrome (21). El National Cholesterol Education Program (NECP) establece que el control de este factor de riesgo representa la 2da meta para reducir la prevalencia de enfermedad cardiovascular (ECV) (18).

b) Los Principales mecanismos fisiopatológicos que promueven el desarrollo de enfermedad cardiovascular (ECV) en el Diabético tipo 2 son: La Hiperglucemia; la insulino-resistencia y la hiperinsulinemia; la dislipidemia: LDL pequeñas y densas, HDL bajas; hipertrigliceridemia; los productos de glicosilación avanzada; la sobreproducción de citoquinas inflamatorias; el estrés oxidativo; el estatus procoagulante y antifibrinolítico; y las anormalidades de la función vasodilatadora (5).

IGF-1 (somatomedina C):

Aspectos Fisiológicos. Es un polipéptido de 70 aminoácidos, el 90% del IGF-1 circulante es de origen hepático pero es segregado en múltiples tejidos (22). La concentración sérica de IGF-1 depende de: El estimulo de la hormona de crecimiento, el estado nutricional (3, 13, 23), la insulina, la edad, el género, la secreción de esteroides sexuales (24), la función hepática (22). En sujetos sanos la concentración sérica de IGF-1 tiene su pico máximo en la adolescencia y otro menor a los 20 a 25 años de edad, después disminuye y en la 5ta o 6ta década de la vida los valores se reducen a la mitad de los encontrados en la adolescencia (2, 25).

Transportadores séricos de IGF-1: El 99% del IGF-1 circula en la sangre unida a proteínas transportadoras de alta afinidad (2). Se han identificado al menos 6 de estos transportadores, los cuales se numeran desde el 1 hasta el 6. Su producción es principalmente hepática y su síntesis está bajo control metabólico y hormonal (13, 23). Estas 6 proteínas homologas regulan la biodisponibilidad del IGF-1 al actuar como reservorios séricos de ese mediador y controlar el flujo de IGF-1 desde el espacio vascular hacia los tejidos. Estos transportadores también ejercen acciones biológicas directas e independientes (1).

Las proteínas trasportadoras de IGF-1 (IGFPB) tipo 1 y 3 son las más estudiadas. La IGFPB-1 está emergiendo como la proteína más vinculada a los trastornos glucosados que se presentan en la diabetes tipo 2. Su nivel sérico se relaciona intensa e inversamente con los valores de insulina (23), el IGFPB-1 desciende durante el periodo post-prandial y aumenta con el ayuno. Adicionalmente, se ha demostrado que el nivel sérico en ayuno de IGFPB-1 representa un marcador específico de sensibilidad hepática a la insulina (26). Por otro lado, la IGFPB-3 trasciende por ser la IGFPB más abundante de todas y por transportar entre el 90 al 95% del IGF-1 (13). Su nivel sérico desciende a partir de la pubertad de forma muy similar al IGF-1, mientras que el de IGFPB-1 aumenta con la edad (27).

Liberación tisular de IGF-1: proteasas séricas lo liberan de su reservorio sérico (13).

Receptores de IGF-1: Este factor ejerce efectos paracrinos, autocrinos y endocrinos en casi todos los órganos incluyendo el sistema inmune y puede ejercer su acción biológica tisular al interactuar con varios tipos de receptores tirosino-quinasa: receptor IGF-1 (representa el sitio de unión preferente), receptor de insulina y en pacientes con hiperinsulinemia actúa sobre receptores híbridos (receptor IGF I/receptor de insulina) (13, 28, 29). Las similitudes entre insulina e IGF-1 no son solo bioquímicas, también lo son en sus receptores y en las vías de transducción de señalización a nivel intracelular (23, 26). Los receptores IGF-1 son más abundantes en el musculo esquelético y menos en el tejido adiposo y hepático, estas áreas son menos sensibles a la estimulación por IGF-1; mientras que la insulina ejerce efectos en estos tres tejidos (13).

El IGF-1 es un péptido con una estructura 50% similar a la insulina (13). Sus efectos hipoglucemiantes se deben a estimulación de receptores, retroalimentación negativa sobre la secreción de hormona de crecimiento y glucagón, sensibilización de los receptores a insulina con aumento en la captación periférica de glucosa (28) y disminución de la salida hepática de ese carbohidrato. Se estima que la potencia de los efectos del IGF-1 representa solo un 5% de los evidenciados con insulina, a pesar de que la concentración sanguínea de IGF-1 es 10 veces mayor (13). Entre otros efectos metabólicos se encuentran la reducción del nivel sérico de LDL y triglicéridos. Además, el IGF-1 interviene en el crecimiento y la sobrevida celular (Inhibiendo apoptosis y necrosis) (3, 13, 23).

Sistema IGF-1, diabetes y fenómenos asociados: Aunque la relación entre IGF-1 y diabetes tipo 2 todavía no ha sido ampliamente estudiada, ni entendida (30, 31), su papel en la fisiopatología de la diabetes tipo 2 resulta obvia. En este mismo sentido, investigaciones en diabéticos han evidenciado asociación entre niveles bajos de IGF-1 con presencia de diabetes (30, 31) y con la severidad del descontrol metabólico de la glicemia (30, 32). Adicionalmente, estudios de corte transversal en Diabéticos tipo 2 recién diagnosticados han encontrado asociación entre reducción de la concentración sérica de IGF-1 con fenómenos de insulino-resistencia (28) y pro-inflamatorios (13). Fundamentándose en evidencias, algunos autores plantean la existencia de dos etapas evolutivas en la historia natural de la diabetes tipo 2, en la primera, predomina la insulino-resistencia y la hiperinsulinemia compensadora con reducción secundaria en los niveles séricos de IGF-1 e IGFPB-1. Mientras, en la segunda predomina la disfunción de las células beta pancreáticas, disminuye la secreción de insulina, aumenta la IGPB-1, se reduce la biodisponibilidad de IGF-1 libre y se agrava la hiperglucemia (13).

Por otro lado, se han descrito 2 isoformas de IGFPB-1 fosforilada y no fosforilada. La fosforilación del complejo (proteína fijadora-IGF-1), incrementa la afinidad de la proteína fijadora por el IGF-1, reduce la biodisponibilidad tisular y los efectos de este mediador. Se ha demostrado que un adecuado control metabólico de la diabetes reduce la proporción de isoformas no fosforiladas de IGFPB-1 (13). Por otro lado, en el paciente Diabético también se ha encontrado que los fenómenos de glicosilación proteica afectan por igual a la proteína transportadora (IGFPB-3) y que este fenómeno empeora con la severidad de la hiperglicemia, se desconoce si esta anormalidad ocasiona disfunción en la actividad de la proteína (33).

También se ha demostrado en Diabéticos tipo 2, así como en portadores de insulinomas que la hiperinsulinemia ocasiona regulación a la baja de los receptores de insulina y formación de “receptores híbridos” (dimerización de receptores insulina a receptores defectuosos para IGF-1). Estos receptores híbridos se acoplan preferencialmente a IGF-1, son especialmente abundantes en el musculo esquelético y están involucrados primordialmente en vías de transducción de señal relacionadas a procesos metabólicos. Al evaluar biopsias humanas de tejido muscular, se ha comprobado que el incremento en número de esos receptores contribuye con la insulino-resistencia presente en el Diabético tipo 2 (29).

Adicionalmente, también se ha demostrado que la delección del receptor de IGF-1 en el musculo esquelético provoca insulinorresistencia severa (34).

Sistema IGF-1 y ECV: A pesar de las escasas y confusas evidencias, el sistema IGF-1 se perfila como un área de investigación interesante y novedosa en el diabético tipo 2 (4, 13, 35). Dentro de las anormalidades del sistema IGF-1 que sugieren una relación con la ECV se encuentran:

1) La reducción sérica de IGF I: Este fenómeno puede comprometer los siguientes efectos vasculoprotectores descritos para IGF-1:

1.a) Vasodilatación local y sistémica (efecto fisiológico).

1.b) Inhibición de la adherencia de monocitos de sangre periférica humana a células endoteliales (efecto in Vitro)

1.c) Disminución de triglicéridos y LDL (efecto fisiológico) (13).

En este mismo sentido, un estudio clínico reciente ha demostrado que existe una correlación inversa entre severidad de la hipertensión y el nivel sérico de ese mediador (22). A favor de una relación la relación causa/efecto entre IGF-1 y riesgo cardio-metabólico, un estudio ha demostrado que el riesgo para desarrollar diabetes tipo 2 o infarto al miocardio es significativamente más bajo en portadores de polimorfismo genético en la región promotora de IGF-1 con expresión sérica aumentada de ese mediador. Este hallazgo revela los efectos protectores de una exposición crónica a niveles elevados de IGF-1 (2, 13, 36). Similarmente, en otra investigación de casos/control demostró que los niveles de IGF-1 eran menores en los sujetos con enfermedad isquémica cardiaca respecto a los sujetos no la padecían (37). Pero contradictoriamente, un estudio en pacientes ancianos no evidenció asociación entre IGF-1 o IGFPB-1 con el riesgo de eventos coronarios o isquemia cerebral, sin embargo, los niveles bajos de IGFPB-3 si mostraron asociación con el riesgo coronario (27).