Cambios electrofisiológicos.

En la cirrosis han sido reconocidas múltiples alteraciones eléctricas como las anormalidades del QT; disincronía eléctrica y mecánica, e incompetencia cronotrópica, cuyo desarrollo parece estar vinculado con la disfunción autonómica, hipertensión portal severa, y falla hepática con la formación de citokinas y endotoxinas. (1,13) Todas estas anormalidades son independientes de la causa de la cirrosis.

La prolongación del intervalo QT, es un riesgo conocido de taquiarritmias ventriculares, la prolongación de más de 40ms, se puede observar incluso en aumentos moderados de la presión portal, y en pacientes no cirróticos con hipertensión portal se ha descrito un aumento adicional después de la inserción de la desviación portosistémica intrahepática transyugular (TIPS), (14) debido a un retraso de la repolarización del miocito por anormalidades del canal del potasio (K), e hiperactividad simpático adrenérgica. (15, 16)

El intervalo de dispersión del QT ha sido asociado a la severidad de la disfunción hepática (15), ello puede variar del día con respecto a la noche debido a variaciones diurnas del tono autonómico, el estado circulatorio, y la demanda de oxigeno por la respiración. (16) Esta anomalía se corrige por ella misma después del trasplante hepático en un 50% de los casos. Acorde a algunos autores esta prolongación es un signo importante de cardiomiopatía en cirróticos. (9,10)

Disincronía electromecánica.

Se han reportado casos de muerte súbita por arritmias ventriculares en pacientes tratados con vasopresina durante un episodio de sangramiento digestivo alto por varices esofágicas o durante plasmaféresis. En modelos animales se ha demostrado que la ligadura de la vena porta reduce los episodios de excitación/ contracción gracias a la disminución de la densidad de los canales tipo L del calcio (Ca). El papel de los cambios intracelulares de Ca y K, particularmente después del sangrado por varices aun no está totalmente aclarado. (10)

Incompetencia inotrópica y cronotrópica.

En un estudio de pacientes cirróticos sin ascitis, la carga de sodio causó un aumento del volumen sistólico final aunque los parámetros hemodinámicos al reposo se mantuvieron relativamente normales. (6) Después del desarrollo de ascitis, se observa más claramente las manifestaciones de disfunción contráctil a pesar de una disminución de la post carga (vaso dilatación arterial) como de la pre carga (retorno venoso). (6) Los pacientes normo tensos e hipertensos con cirrosis compensada muestran una reducción en el producto cardíaco y un aumento en la resistencia vascular sistémica, (5) lo que demuestra la disfunción del bombeo cardíaco. Los corazones de pacientes cirróticos muestran un trastorno en la habilidad para incrementar la frecuencia cardíaca o fracción de eyección del ventrículo izquierdo después del ejercicio, la infusión de drogas, o los cambios posturales. (17) En estudios donde se administró una infusión de factor natriurético auricular en pacientes cirróticos se produjo una disminución en el volumen de eyección y el índice cardíaco a pesar de un aumento de la frecuencia cardíaca. (18)

Disfunción diastólica.

La disfunción diastólica en la cirrosis hepática fue publicada por primera vez en 1997. (5) Aunque algunas alteraciones diastólicas pudieran preceder a los cambios sistólicos, ambas formas podrían desarrollarse simultáneamente en pacientes cirróticos. La hipertrofia excéntrica del ventrículo izquierdo aparece en ratas con ligadura de las vías biliares, junto al desarrollo de un síndrome hiperdinámico, relacionado con el incremento del colágeno y aumento de la rigidez ventricular. (19)La disfunción diastólica también se ha reportado en casos sin cirrosis pero con hipertensión portal y ascitis, pero sin hipertrofia cardíaca. (16)

La disfunción diastólica puede ser secundaria a una relajación anormal del músculo cardíaco, relacionado con la frecuencia de entrada y salida del Ca+ de las troponinas, (13) y su retorno al retículo endoplásmico a través de la bomba de trifosfato de adenosina (ATP). Curiosamente, después de la paracentesis, los pacientes con cirrosis muestran una mejoría de la función diastólica debido a un incremento en el radio del llenado diastólico temprano y tardío. (20) Clínicamente los sujetos con un ventrículo más grueso desarrollan una disfunción más severa, manteniéndose la misma después del trasplante. Sin embargo esta regresa a la normalidad entre seis a 12 meses después del trasplante hepático (21)

Disfunción sistólica.

Numerosos estudios tanto en modelos animales como en seres humanos han mostrado que la función sistólica es aparentemente normal al reposo, y se altera después del stress, el ejercicio, u otros estímulos como el farmacológico en pacientes con cirrosis alcohólica. (4 – 6,8) Existen otros estudios de pacientes cirróticos que indicaban una reacción cardíaca reducida por incompetencia inotrópica y cronotrópica, después del incremento de la post carga o la frecuencia cardíaca. (22,23)

Aunque la disfunción sistólica ha sido atribuida a los efectos de alcohol sobre el miocardio en pacientes con cirrosis, está también presente en aquellos con causas no alcohólicas de la cirrosis, (5,6) lo cual ha sido estudiado al medir el rendimiento contráctil del ventrículo al reposo, y después del ejercicio, mediante la medición del tiempo de sístole. (24) En los pacientes cirróticos la sístole electromecánica total esta prolongada debido al aumento de los intervalos de tiempo sistólicos posiblemente por la reducción de la respuesta adrenérgica. (19)

La disfunción sistólica empeora al desarrollo del fallo hepático, pero no ante la presencia de ascitis, o la paracentesis terapéutica. (5) Pero es influida por la pre, la post carga y la disfunción diastólica secundaria a le disbalance en la producción de óxido nítrico. (23)

Recientemente, han sido implicados los endocannabinoides como causa potencial de la reducción de la contractilidad miocárdica en modelos de ratones con cirrosis por tetracloruro de carbono. (24,25)

Mecanismos patogénicos

La serie de las manifestaciones cardíacas que caracterizan la cardiomiopatía cirrótica dependen de varios mecanismos patogénicos como son;

La función reducida del receptor. Han sido identificadas algunas causas moleculares que actúan en la reducción de la función miocárdica en la cirrosis. Ellas incluyen los cambios en la membrana plasmática, la densidad de los betaadrenorreceptores y la función de los canales de K, Ca del tipo L, e intercambio entre Na/Ca. (22)

Papel de los Cannabinoides y sus receptores.

Los endocannabinoides (por ejemplo, Anandamida) son lípidos que están ligados endógenamente a los receptores cannabinoides. (24) Algunos tejidos de mamíferos presentan receptores cannabinoides de tipo CB 1 o 2: el CB1 está presente en el cerebro y en algunos tejidos periféricos incluyendo el corazón, células endoteliales del sinusoide hepático, células de músculo liso, y células nerviosas peri vasculares; y el CB2, está presente en células de sistema inmunológico. Los cannabinoides producen vasodilatación esplácnica y tienen efectos inotrópicos negativos en la contractibilidad cardíaca en pacientes cirróticos. En modelos animales la cirrosis hepática incrementa la señalización del endocannabinoide bloqueando la respuesta ventricular al estímulo beta – adrenérgico por el receptor CB 1. (25) Otros estudios en modelos de ratas con cirrosis producida por tetracloruro de carbono, mostraban un incremento en la actividad del sistema de receptor endocannabinoide / CB1 lo que afectó la contractilidad cardíaca, mientras que el bloqueo de receptor de endocannabinoide / CB1 restauró la función de contráctil normal, el efecto inotrópico en contra de receptor de CB1 podría ser el resultado de la inhibición de canal de calcio de tipo L y la reducción del adenosin monofosfato cíclico (AMPc). (25)

Papel de los cambios en la membrana plasmática de los cardiomiocitos. En modelos de ratas cirróticas por ligadura de las vías biliares se observaron aumentos importantes en el contenido de colesterol en la membrana plasmática y el radio colestrol/fosfolípidos, lo que produjo una disminución en la fluidez de la membrana, en comparación al grupo control. (26) En este estudio se observo también una disminución de la respuesta a la estimulación adrenérgica por el AMPc, que se normalizaba al corregir la fluidez de la membrana. En otro estudio con ratas cirróticas por colestasis los ácidos biliares redujeron por si mismos la fluidez de la membrana plasmática en el ventrículo. (27)

Papel de los betaadrenorreceptores del ventrículo. El decrecimiento observado en las respuesta cronotrópica e inotrópica a la estimulación beta – adrenérgica, es debido posiblemente a la reducción de la densidad o función de los beta – receptores, observado en los cambios de fluidez de la membrana plasmática. (28) La disminución de la fluidez de la membrana debido al incremento del colesterol puede favorecer la disfunción de los receptores remanentes mediante la unión a la proteína G. (19)

Papel de los receptores muscarínicos del ventrículo. Se conocen cinco sub tipos de receptores muscarínicos, los receptores M1, M3, y M5, se unen para estimular la fosfolipasa C, mientras que le M2, y M4 inhiben la adenil ciclasa. Sin embargo, solamente la M2 y M3 aparecen en el tejido cardíaco, y los M1, M2, y M3 se observan en las células endoteliales vasculares. (17) Ellos se encuentran en las aurículas y ventrículos, pero con mayor densidad en los últimos, prevaleciendo en el endocardio. Los receptores muscarínicos también aparecen en los túbulos T de los cardiomiocitos, en las arterias coronarias (incluyendo las más pequeñas), y membranas celulares del endotelio vascular, son abundantes en el seno auricular, y nodo aurículo-ventricular. Los efectos antagonistas de los receptores muscarínicos en relación a los beta – adrenérgicos han sido bien descritos en los ventrículos. En modelos de ratas cirróticas, donde se han descrito disminución de la capacidad de respuesta de los receptores muscarínicos (M2) y señalización defectuosa del AMP cíclico. (18)