Manifestaciones cardiacas de la cirrosis hepatica
Autor: Dr. Alfredo Arredondo Bruce | Publicado:  31/01/2011 | Cardiologia , Medicina Interna , Gastroenterologia | |
Manifestaciones cardiacas de la cirrosis hepatica .3

El papel de los canales ventriculares de potasio (K+). Los canales ventriculares de potasio (K+) son activados por la caída citoplasmática de las concentraciones de ATP, modulando la despolarización cardíaca. Siendo esenciales para la repolarización temprana y tardía. Los activadores del canal de potasio (péptido relacionado con la calcitonina, la adenosina, etcétera) promueven hiperpolarización y relajamiento, mientras que inhibidores (noradrenalina, 5- hidroxitriptamina, neuropéptido Y, angiotensina II, endotelina -1, etcétera) causan despolarización y contracción. En modelos de ratas con cirrosis por ligadura de las vías biliares se observó una disminución en la densidad de los tres tipos de canales de potasio en miocitos ventriculares aislados. (19) Como consecuencia de esto muestran una mayor duración del potencial de acción, lo que podría contribuir a la prolongación de intervalo QT.

Un cambio del potencial de acción de rápida a prolongada, podría causar un decrecimiento inmediato del Calcio, causando una notable disminución del mismo. Por lo tanto, una prolongación notable del potencial de acción lo que podría mantener al cardiocito contraído y afectar la relajación. (29)

Papel de los canales del calcio en el retículo extracelular y sarcoplásmico. En los miocitos la despolarización del plasmalema abre los canales de voltaje tipo L del Calcio, lo que causa estimulación y secreción de Calcio por el retículo sarcoplásmico, a través de los receptores ianodine R y R2. La fosforilación del R y R2, y la disminución del Calcio del retículo sarcoplásmico puede reducir el Calcio disponible, (22) esto junto a la consecuente relajación del miocardio lleva a una reutilización del Calcio por el retículo sarcoplásmico y expulsión del mismo a través del citosol al espacio extracelular por la bomba de Calcio, gracias al ATP, y al gradiente de Na+/Ca2+. Un decrecimiento inicial de la entrada del Calcio (calcio estimulado) se ha observado en modelos animales de cirrosis post necrótica, por decrecimiento en la densidad de los canales de Calcio tipo L, y el contenido de calcio en el sarcolema. (16) El intercambio entre los canales de Calcio tipo L del sarcolema y el retículo sarcoplásmico aseguran un uso adecuado del Calcio para la regulación de la excitación –contracción. (29)

Función de los mediadores moleculares del corazón enfermo en la cirrosis.

Papel de monóxido de carbono. El monóxido de carbono es un gas de vida corta producido endógenamente que favorece la vaso dilatación arterial esplácnica. La cirrosis puede estimular la producción de monóxido de carbono a través de la activación del sistema nervioso simpático, incrementar los niveles de noradrenalina, citokinas y endotoxinas producidas por la bacteriemia del sistema portal dilatado. El monóxido de carbono puede disminuir la contractilidad ventricular a través del guanosin monofosfato cíclico (cGMP) y la disminución del flujo de calcio. En modelos de ratas cirróticas por ligadura del conducto biliar, la transcripción del acido ribonucleico mensajero del heme oxigenasa, la expresión proteica, y la actividad total del heme oxigenasa estaban significativamente mal reguladas en el corazón de estas ratas, pero no en el las de control. [30]

Papel de óxido nítrico.

Óxido nítrico es producido en células de endoteliales de la micro circulación cardíaca y los miocitos a través de la sintetasa del óxido nítrico (ONS) que cataliza la conversión de L - arginine para L - citrulina. Los miocitos presentan principalmente el ONS cerca de las invaginaciones del endotelio, las llamadas caveolas, y el ONS neuronal en el retículo sarcoplásmico. (31) Una tercera isoforma de la sintetasa inducible de óxido nítrico (iNOS) se puede expresar mediante la estimulación con mediadores de la inflamación. Mientras el óxido nítrico (ON) sintetizado por el ONS neuronal y endotelial tiene efectos cardioprotectores a través de la mejoría de la perfusión e inhibición de la apoptosis, el óxido nítrico derivado del iNOS tiene un efecto cardiotóxico a través de la supresión de la contractilidad de la pared muscular y la inducción de apoptosis. (32) El óxido nítrico es segregado de una forma pulsátil por el movimiento del músculo cardíaco. Los cambios en el llenado ventricular producen aumento o decrecimiento en la síntesis de óxido nítrico cardíaco, que modulan los canales iónicos y transportadores involucrados en la función de excitación – contracción cardíaca. (32)

Observaciones preliminares indican que la sobre producción de óxido nítrico induce una circulación hiperdinámica en pacientes cirróticos, y la consecuente vaso dilatación esplácnica que oculta el daño cardíaco. (27,28) Sin embargo los estudios experimentales sobre modelos animales cirróticos revelaron el enlace entre sintetasa del óxido nítrico (ONS), óxido nítrico, y la reducción de la reacción cardíaca. Van Obbergh et al (33) aclaró el papel de la sintetasa del óxido nítrico (ONS) en la cardiomiopatía del cirrótico, primero demostrando que el tratamiento con inhibidores no específicos del ONS, L - NMMA (la omega de N - L de monometil - arginina), incrementó la contractibilidad ventricular de corazones ratas cirróticas.

Posteriormente, Liu et al (34) demostró que altos niveles de óxido nítrico cardiodeprimían, y el corazón y la aorta de ratas cirróticas presentaban altos niveles de ARN mensajero del iNOS y ONS endotelial. Otras evidencias apoyan el papel de factor de necrosis tumoral -α como un potente inductor del iNOS y la producción de óxido nítrico. La estimulación de óxido nítrico, por guanililciclasa soluble produce un incremento del cGMP como efector secundario que puede causar bradicardia al bloquear los canales de tipo L, entre 160 a 400 veces y altera la respuesta de las células del marcapaso cardíaco al estímulo adrenérgico. (29) La sobre producción de NO y la sobre actividad neuronal puede alterar la función de los receptores R Y R2 `por la señalización clásica del cGMP o directamente modificando la respuesta redox (reducción/oxidación). (34) En modelos de ratas cirróticas ambos, el factor de necrosis tumoral -α y la interleukina -1-beta ejerce un efecto inotrópico negativo en el control de los músculos papilares a través de mecanismos dependientes del óxido nítrico, lo que apoya la hipótesis del papel importante que este juega en la patogenia cardiomiopatía cirrótica.

Otras vías moleculares han sido investigadas para explicar el papel de óxido nítrico en la cardiomiopatía cirrótica. El peroxinitrito es una especie de oxígeno reactivo, constituido por la reacción de óxido nítrico con el anión superóxido (O2-), el que puede dañar la función cardíaca a través de nitración (nitrosación) de las proteínas contráctiles del corazón como la actina. (32) En modelos de ratas cirróticas el aumento de las proteínas nitradas en el tejido cardiaco estuvo asociado a una disminución de la función cronotrópica. En otro estudio distinto el uso de L - NAME (NG- L nitro – arginina metil ester) y N – acetilcisteína, disminuyeron los niveles de nitritirosine lo que favoreció la normalización de la función cardíaca, y confirma los efectos inhibitorios de la nitración.

Role de la apoptosis en la función cardíaca dañada del cirrótico.

La apoptosis es un proceso celular que juega un importante papel en la remodelación cardíaca del corazón insuficiente. La protein-kinasa mitógena activada (MAPKs) señala las proteínas que responden a diversos estímulos. De la familia del MAPK, el p38-MAPK está particularmente unido al crecimiento, proliferación, diferenciación y apoptosis. (36) Algunos agentes que provocan cirrosis hepática activan el p38-MAPK en los fibroblastos. La técnica de transferencia genética muestra que la isoforma p38α, contribuye a la muerte celular después de la isquemia y la apoptosis del miocito. Un inhibidor selectivo de la isoforma p38α/p38β, el SB203580, protege al miocito cardíaco del daño isquémico, lo que confirma el papel apoptótico del p38α. (37) Estos efectos son secundarios a la inhibición de la isoforma alfa más que la beta. (38) El factor beta de transformación del crecimiento es una potente citosina con acciones profibrogénicas y pro – apoptótico que causa su efecto a través las proteínas que incluyen la p38 MAPK y JUN NH2-terminal kinasa.

Conclusiones.

Una proporción importante de pacientes con cirrosis hepática complicados con ascitis, sobrecarga de volumen, y señales de la circulación hiperdinámica tienen parámetros ecocardiográficos normales al reposo, pero con respuestas anormales al ejercicio, el stress, las desviaciones portosistémicas intrahepáticas transyugular (TIPS), o el trasplante hepático, compatibles con la existencia de una cardiomiopatía cirrótica. Aun no están bien delimitados los criterios fisiopatológicos, historia natural y mecanismo patológicos, por lo que este síndrome no es reconocido en muchas ocasiones. La incapacidad de incrementar el producto cardíaco cuando sea necesario es probablemente un cofactor en las complicaciones de cirrosis como el síndrome de hepatorrenal o el shock.

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