Combinaciones de agentes quimioterápicos en cáncer de mama avanzado con vinorelbina oral

Rafael Trujillo Vílchez, Manuel Cobo Dols, Cristina Quero Blanco, Pedro Sanchez Rovira, Cristina Nuño Rodríguez, María Belén Ríos Pozo y Emilio Alba Conejo.

Instituto Oncológico del Hospital Internacional Xanit. Benalmádena. Málaga.

Resumen:

El cáncer de mama es el tumor más frecuente en la Unión Europea; los objetivos en el tratamiento del cáncer de mama avanzado pasan por la paliación, el incremento de la supervivencia global y la mejoría de la supervivencia libre de progresión, así como en conseguir una mejora de los síntomas y de la calidad de vida.

La Vinorelbina oral es una nueva formulación de la Vinorelbina con una aceptable tolerancia y un perfil de actividad parecido a la formulación endovenosa. Desde hace algunos años se ha venido explorando de forma sistemática la asociación de la Vinorelbina oral con otros fármacos como los Taxanos, Antraciclinas o la Capecitabina, de todas ellas, la Vinorelbina oral en combinación con Capecitabina en el tratamiento de cáncer de mama avanzado presenta una eficacia probada, un buen perfil de tolerabilidad y numerosas ventajas para la paciente dada la comodidad de su administración, siendo por tanto, la más utilizada por los oncólogos.

Palabras clave: Vinorelbina oral, capecitabina, quimioterapia oral, cáncer de mama metastásico.

Abstract:

Breast cancer is the most common tumour in the European Union, the goals with the treatment of the advanced breast cancer are palliation, try to increased overall survival and improve the progression-free survival, as well as achieving an improvement in symptoms and quality of life.

The oral vinorelbine is a new oral formulation of vinorelbine with an acceptable tolerance and a profile of activity similar to the intravenous formulation. In recent years it has been systematically explored the association of oral vinorelbine with other drugs such as taxanes, anthracyclines and capecitabine, of these, oral vinorelbine in combination with capecitabine in the treatment of advanced breast cancer has proven efficacy, good tolerability profile and many advantages for the patient because of the convenience of its administration, thus, it is the combination most commonly used by oncologists.

Key Words: oral vinorelbine, capecitabine, oral chemotherapy, metastatic breast cancer.

INTRODUCCIÓN

El cáncer de mama es en estos momentos el tumor más frecuente en la Unión Europea, contabilizándose en España 15.500 casos nuevos al año y cerca de 6.000 muertes por esta causa. Actualmente, un 5-10% de las neoplasias de mama son de tipo metastático desde el inicio, observándose unos índices de recaída que variarán entre el 10-45% en función de distintos factores pronósticos en la enfermedad precoz. En estos momentos, los objetivos en el tratamiento del cáncer de mama avanzado pasan por la paliación, el incremento de la supervivencia global y la mejoría de la supervivencia libre de progresión, así como en conseguir una mejora de los síntomas y de la calidad de vida. (1-3)

La Vinorelbina es un alcaloide de la vinca que actúa sobre la subunidad de la tubulina produciendo un bloqueo de la misma y por tanto impidiendo la progresión de la mitosis induciendo a la célula tumoral a la apoptosis (4). Aunque todos los alcaloides de la vinca comparten un mecanismo de acción similar, existen algunas diferencias entre ellos que comportan disparidades en las potencias terapéuticas, en sus indicaciones y en los efectos secundarios que ocasionan. Se administra por vía intravenosa, en infusión breve, con amplia distribución y eliminación fundamentalmente por vía hepática y menos por vía renal. La toxicidad del grupo, aunque parecida, difiere entre sus miembros. Siendo la neuropatía sensitivo-motora y autonómica, la clásica complicación de vincristina, Vinorelbina sólo la ocasiona levemente y es rara la neuropatía autonómica grave. La principal toxicidad dosis limitante de Vinorelbina es la neutropenia. La náusea, los vómitos y la diarrea, son otros efectos secundarios descritos, generalmente leves, por lo que Vinorelbina intravenosa no precisa profilaxis con anti-HT3 (5).

Por contra, todos comparten una característica común: el ser irritantes venosos y tener alto poder vesicante en una hipotética extravasación. La flebitis y la esclerosis en la zona de venopunción son habituales en tratamientos prolongados (6), es por ello, que la utilización de la vía oral para administrar citostáticos es una alternativa a contemplar, no sólo para evitar los problemas derivados de las dificultades de acceso venoso con el riesgo de extravasación, como ocurre con la Vinorelbina intravenosa, sino también porque comporta una mejor aceptación por parte de las enfermas y, por último, conlleva un ahorro en el consumo de recursos sanitarios al no precisar tantas visitas hospitalarias (7,8).

La Vinorelbina oral es una nueva formulación de la Vinorelbina con una aceptable tolerancia y un perfil de actividad parecido a la formulación endovenosa. La biodisponibilidad del fármaco es del 40% y no parece existir una gran variabilidad entre diferentes individuos. Se ha observado una relación estrecha entre los niveles plasmáticos del fármaco y el riesgo de aparición de toxicidad medular, no obstante este riesgo no parece estar asociado con la forma de administración. Se ha establecido una equivalencia entre las dosis de este fármaco administrado por vía endovenosa u oral, así la dosis de Vinorelbina oral de 80 mg/m2 es equivalente a la dosis endovenosa de 30 mg/m2; la dosis de Vinorelbina oral de 60 mg/m2 se ha establecido como equivalente a la de 25 mg/m2 (9).

Los estudios de Vinorelbina oral comenzaron, hace ya muchos años, allá por 1987, pero el impulso definitivo fue en 1994 con estudios fase I que evaluaron las dosis de 60, 89 y 100 mg/m2 semanalmente en 27 pacientes. La dosis máxima tolerable fue de 100 mg/m2 y la toxicidad limitante neutropenia, náuseas, vómitos y estreñimiento. La dosis recomendada fue la de 80mg/m2. (10).

Posteriormente se desarrollaron los ensayos fase II, destacando principalmente dos estudios fase II, el estudio de Freyer (11) y el de Amadori (12). El índice de respuesta observado en el estudio de Freyer fue del 36%, si bien debe reconocerse que la mayor parte de las enfermas tenían tres localizaciones de metástasis y muchas de ellas con afectación visceral múltiple. La incidencia de los efectos adversos fue similar a la formulación endovenosa. En conjunto los dos estudios fase II, incluyendo más de 130 pacientes muchos de ellos con tratamiento previo en adyuvancia y con múltiples localizaciones viscerales, fueron tratados con Vinorelbina oral. (60 mg/m2 semanal, seguido de 80 mg/m2) con eficacia cercana al 30%. La neutropenia es la principal toxicidad, siendo grave en el 30-40% de los pacientes. La náusea-vómito y la diarrea, fueron las otras más relevantes. La escalada de dosis fue posible en casi todos los pacientes, alcanzado intensidades de dosis cercanas al 90%. El uso de profilaxis con anti-HT3 es capaz de reducir la emesis a menos del 5% de los pacientes. La Vinorelbina oral, también es segura en ancianas usando una dosis de 60 mg/m2 semanal con escalada a 70 mg/m2 (13). Sin embargo, la eficacia fue baja (4%) debido a que la población tenía altas cargas tumorales, y había sido previamente tratada.

Desde hace algunos años se ha venido explorando de forma sistemática la asociación de la Vinorelbina oral con otros fármacos como los Taxanos, Antraciclinas o la Capecitabina. En este articulo revisaremos los estudios publicados de cada una de las combinaciones con agentes quimioterápicos más estudiadas con Vinorelbina oral en cáncer de mama avanzado.

VINORELBINA ORAL CON CAPECITABINA

Esta combinación es, sin lugar a dudas, la más estudiada, y de la que disponemos de más estudios, ya que es muy interesante debido al hecho de ser fármacos activos en carcinoma metastático, no tienen toxicidades solapadas, ya que la capecitabina produce poca toxicidad medular frente a la toxicidad limitante de dosis de la Vinorelbina, que es la neutropenia, y por otro lado la posibilidad de usar una combinación de tratamiento totalmente oral, con la comodidad que supone para las pacientes, evitando la posibilidad de extravasación de la Vinorelbina.

Existen datos preclínicos, donde se ha demostrado una actividad sinérgica entre la Vinorelbina y la Capecitabina (14), estos datos de laboratorio, sumado a que no tienen toxicidades solapadas y que ambos agentes son activos en monoterapia y además orales, los convierten en una combinación ideal para su desarrollo clínico.

En el desarrollo de esta combinación, investigadores españoles han tenido un papel predominante, así destaca el estudio Fase I-II de Anton et al (15), presentado en ASCO del 2008 en forma de poster, y pendiente de publicación en la actualidad, en donde se diseñó un ensayo fase I en pacientes con cáncer de mama metastásico, con ECOG 0-1, HER2 negativo y que podían haber recibido líneas previas de quimioterapia para la enfermedad metastásica, por tanto pacientes ya pretratadas, diseñaron una escalada de dosis progresiva con cuatro niveles con diferentes dosis:

1) Vinorelbina 60mg/m² más Capecitabina 1650 mg/m²/día
2) Vinorelbina 70 mg/m² más Capecitabina 1650 mg/m²/día
3) Vinorelbina 70 mg/m² más Capecitabina 2000 mg/m²/día
4) Vinorelbina 80 mg/m² más Capecitabina 2000 mg/m²/día.

Vinorelbina se administraba el día 1 y 8 y Capecitabina durante 14 días, como suele ser habitual, repitiendo los ciclos cada 21 días. 18 pacientes entraron en el estudio. La mediana de edad fue de 61 años (rango 44-80), 11 pacientes (61%) recibieron quimioterapia adyuvante o neoadyuvante, 14 pacientes (78%) recibieron hormonoterapia previa, 13 pacientes (72%) no recibieron quimioterapia previa para la enfermedad y 3 pacientes (16%) no habían recibido nunca quimioterapia. Después de incluir 3 pacientes en cada nivel de dosis no se encontró toxicidad limitante de dosis, aunque se decidió no seguir escalando la dosis por los datos publicados en la literatura de aumento de toxicidad con mayores aumentos de dosis. Se incluyeron 3 pacientes adicionales en el nivel tres y cuatro sin encontrar tampoco toxicidad limitante de dosis.