La evolución de la enfermedad puede basarse en la presencia o no de inflamación, balonización del hepatocito y los niveles de fibrosis. Esta distinción, obtenida en estudios de cohorte, ha identificado el nivel de fibrosis, y no la inflamación, como un predictor de peores resultados clínicos. (32) Éstos resultados pueden ser secundarios a errores estadísticos en muestras pequeñas, o puede atribuirse a factores adicionales como el polimorfismo de PNPLA3 (35) que regula el desarrollo de fibrosis.

Métodos

Se realizó una búsqueda sistemática de la literatura médica para identificar los estudios que han evaluado los métodos para el diagnóstico y estadiación del hígado graso no alcohólico (HGNA)/esteatohepatitis no alcohólica (EHNA). Fueron revisados los artículos encontrados en la base de datos de PubMed, Scielo, MEDLINE y EMBASE, limitándose a artículos publicados en el idioma inglés y español. La investigación incluyó los términos de hígado graso, NAFLD (HGNA), NASH (EHNA), esteatosis, y biomarcadores no invasivos, diagnóstico, y estadiación. Se realizaron búsquedas adicionales para cada uno de los métodos descritos. Usando esta estrategia de búsqueda, se examinaron aproximadamente 150 artículos, de los cuales solo 68 cubrieron los criterios de la selección para ser incluidos en la revisión.

Como diagnosticar el hígado graso no alcohólico

El diagnóstico de hígado graso no alcohólico (HGNA) debe sospecharse ante la presencia de factores como la obesidad, diabetes y apnea obstructiva del sueño (AOS); sin embargo, se deben considerar otras causas antes de confiar solamente en las anormalidades de las pruebas de función hepática (LFTs). Deben excluirse diagnósticos alternativos a través de la historia y pruebas serológicas como son, las hepatitis virales B y C, el excesivo consumo de alcohol, hemocromatosis, hepatitis auto inmune, deficiencia de globulina alfa-1 anti tripsina, la enfermedad de Wilson y trastorno inducidos por drogas.

La mayoría de los pacientes portadores de hígado graso no alcohólico (HGNA) son asintomáticos y el diagnóstico se sospecha al encontrar aminotransferasas elevadas, en un examen de rutina, o un hallazgo por ultrasonido realizado por otras causas. Los síntomas más comunes son la incomodidad en el hipocondrio derecho y fatiga, aunque este último también puede observarse frecuentemente en la apnea obstructiva del sueño (AOS) (observada típicamente en enfermos obesos con hígado graso no alcohólico (HGNA)). La hepatomegalia es el hallazgo clínico más común, otros síntomas de hepatopatía crónica raramente se presentan en ausencia de cirrosis hepática. Un reciente estudio informó el aumento de la hipertrofia del tejido graso en la región dorso cervical, como un hallazgo frecuentemente asociado a la esteatohepatitis. (36)

Aunque el hígado graso no alcohólico (HGNA) se diagnostica muy a menudo gracias al hallazgo de anormalidades en el LFTs, más de dos terceras partes de los pacientes mantienen cifras de aminotransferasas normales, (37) con un posible amplio espectro de alteraciones histológicas. (38,39) La alanino aminotransferasa (ALAT) es normalmente mayor que la aspartato aminotransferasa (ASAT), y raramente más de tres veces el límite superior del normal. Una proporción de ASAT: ALAT mayor que 1.0 hace pensar en la presencia de un mayor daño hepático. (40) La elevación de la fosfatasa alcalina es raramente la única anormalidad encontrada. (41)

La gamma-glutamil transpeptidasa (GGT) esta frecuentemente elevada, siendo un fuerte marcador de incremento en la mortalidad. (42,43) La hipoalbuminemia y la hiperbilirrubinemia indican cronicidad de la enfermedad hepática no relacionada con el hígado graso no alcohólico (HGNA). (44) El estudio del hierro puede mostrar una ferritina elevada hasta en el 50% de los pacientes y el índice de saturación de la transferrina hasta en el 10% de los casos, (40) sin embargo, tales resultados no parecen estar acorde a los niveles de hierro en el hígado, por lo que el papel de hierro hepático en la patogénesis de la esteatohepatitis no alcohólica (EHNA) y al hígado graso no alcohólico (HGNA) aun es incierto. (45)

El Índice de Hígado graso (FLI) se desarrolló como un simple algoritmo para el diagnóstico de hígado graso en la población general. [46] El FLI usa cuatro variables el índice de masa corporal (IMC), la circunferencia de la cintura, gamma-glutamil transpeptidasa (GGT) y los niveles de triglicéridos en suero, y logró una exactitud de 0.84 en la detección de hígado graso. (46-49) El ultrasonido (USS) es una prueba frecuentemente usada en pacientes sospechosos de hígado graso no alcohólico (HGNA), que muestra típicamente un hígado hiperecogénico. En un reciente estudio se examinó la exactitud de ultrasonido en 235 pacientes con sospecha de hígado graso, a los que también se les realizó biopsia hepática, y mostró una sensibilidad de 64% y una especificidad de 97%. (50) Sin embargo, la presencia de obesidad mórbida reduce considerablemente la sensibilidad y especificidad. (51) El ultrasonido es incapaz de cuantificar la cantidad de grasa acumulada en el hígado o proporcionar una estadiación de la enfermedad. (52) además de depender de variaciones entre los diferentes ultrasonidistas. (53)

Estadiación del NAFLD

Después de obtener el diagnóstico de hígado graso no alcohólico (HGNA), el próximo paso es determinar su severidad, la que proporciona información sobre el pronóstico. Históricamente esto ha requerido la realización de biopsia hepática, han aparecido recientes avances que permiten realizar la estadiación por métodos no invasivos. Para estadiar a los pacientes portadores de hígado graso no alcohólico (HGNA), hay dos aspectos para considerar; (I) el nivel de fibrosis y (II) el nivel de inflamación /balonamiento celular.
El espectro histológico de hígado graso no alcohólico (HGNA) varía desde una simple esteatosis, esteatohepatitis, fibrosis y cirrosis hepática, actualmente no existe ningún cambio histopatológico que pueda distinguir entre hígado graso no alcohólico (HGNA) y la enfermedad alcohólica del hígado, (EAH) por lo que es necesaria la historia de alcoholismo para distinguir entre estas dos enfermedades. (54) Los cambios histológicos del hígado graso no alcohólico (HGNA) son principalmente en el parénquima a nivel perivenular, aunque pueden ocurrir lesiones portales y peri portales. (54) La simple esteatosis es macrovesicular, como resultado de la acumulación de triglicéridos dentro del hepatocito. (44) Las peculiaridades de la esteatohepatitis incluyen lesión hepatocelular, caracterizada por el balonamiento del hepatocito, con inflamación y fibrosis. (54)

Las alteraciones mitocondriales pueden aparecer en la esteatohepatitis no alcohólica (EHNA), pero raramente en la esteatosis simple, (11,54,55) Los cambios histológicos de esteatosis e inflamación desparecen al progresar la enfermedad, (56,57) por lo que muchos casos de cirrosis “criptogénica” probablemente son causadas por esteatohepatitis no alcohólica (EHNA). (56-58) El carcinoma hepatocelular es una complicación bien reconocida de la cirrosis relacionada con hígado graso no alcohólico (HGNA), (59,60) pero también puede asociarse al estado pre cirrótico del hígado graso no alcohólico (HGNA). (61,62) Se han utilizado varios sistemas para la valoración histológica del hígado graso no alcohólico (HGNA), de los cuales la puntuación de actividad del hígado graso no alcohólico (HGNA), (NAS) propuesto por Kleiner (63) es el más utilizado. El NAS proporciona un conteo basado en el grado de esteatosis (0-3), inflamación lobular (0-3) y balonamiento del hepatocito (0-2), con una puntuación adicional para la fibrosis. Un conteo ≥5 confirma la esteatohepatitis no alcohólica (EHNA), y una de <3 indican que esta es improbable. [63] Sin embargo, aunque la biopsia hepática es la regla de oro, para el diagnóstico de esteatohepatitis no alcohólica (EHNA), las limitaciones de esta técnica incluyen el variación del observador (63,64) y de las muestras, (65,66) con rasgos como la fibrosis que a menudo no están uniformemente distribuidos. (54)

Evaluación no invasiva de la severidad del hígado graso no alcohólico (HGNA)

Estas valoraciones pueden proporcionar información acerca de la cantidad de fibrosis hepática y/o inflamación, rasgos que usualmente, pero no siempre, se encuentran juntos. La búsqueda de fibrosis esta basado en múltiples estudios con cohorte que demuestran que la fibrosis, en lugar de la inflamación, tiene el mayor valor pronóstico. (65,66) Se han desarrollado varios sistemas no invasivos de estadiación con diferentes resultados. La distribución desigual de la fibrosis en el hígado graso no alcohólico (HGNA) indica ese tales sistemas pueden mostrar un diagnóstico más exacto de la severidad de la fibrosis hepática, en comparación a la biopsia qué estudia solo 1/50 000 parte del total del órgano. (67)

Evaluación de la Fibrosis.

(i) Factores Demográficos y Análisis simple de sangre: Se han desarrollado varios métodos para el diagnóstico no invasivo del hígado graso no alcohólico (HGNA) y para diferenciar los diferentes estadios de la enfermedad. Éstos son generalmente basados en medidas del laboratorio, en combinación con parámetros clínicos como la edad, sexo e índice de masa corporal (IMC). Estos métodos han demostrado eficacia en los estadios avanzados de la fibrosis hepática, no así en los estadios intermedios y tempranos donde las intervenciones terapéuticas serian más beneficiosas [37]

El sistema BARD es un sistema diseñado para detectar a pacientes con hígado graso no alcohólico (HGNA) en estadios precoces. Combina tres variables índice de masa corporal (IMC), proporción de ASAT/ALAT (AAR) y la presencia de diabetes (IMC ≥28 = 1 punto, AAR de ≥0.8 = 2 puntos, DM = 1 punto), para generar una puntuación de 0 a 4. En el estudio original, una puntuación de 2-4 estuvo asociada con una oportunidad relativa (odds ratio) de 17 para fibrosis avanzada y un valor predictivo negativo de 96%. (68)