Derivados del ácido fíbrico

 

Gemfibrozil: 1200 mg/día en dos dosis

Clofibrato: 2 g/día en dos dosis

Benzafibrato: 600 mg/día en tres dosis

Fenofibrato: 300 mg/día en tres dosis

Ciprofibrato: 100-200 mg/día

 

Aunque esta clase de medicamentos hipolipemiantes se ha empleado durante varias décadas y están bien do­cumentados sus efectos clínicos, su mecanismo preciso no se conoce aún con certeza y se cree que es multifactorial. Como consecuencia de su empleo, des­cienden los niveles circulantes de lipoproteínas ricas en tri­glicéridos activando la lipoproteína lipasa, enzima clave en el metabolismo de colesterol VLDL (lipoproteínas de muy baja densidad). Otros mecanismos potenciales son la disminución de actividad hepática de la acetil-coen­zima A carboxilasa, una enzima importante que interviene en la síntesis de ácidos grasos, reduciendo de este modo la disponibilidad de este sustrato para la producción de trigli­céridos.

           

La eficacia del tratamiento con fibratos varía algo con el fenotipo lipídico.  En la hiperlipidemia tipo IIa los fibratos ba­jan el colesterol LDL (lipoproteínas de baja densidad) entre un 10 y un 20% y aumentan el colesterol HDL (lipoproteínas de alta densidad) aproximadamente un 10%. Una disminución de los niveles cir­culantes de apo B 100 acompaña por lo general a esta re­ducción de colesterol LDL. También son efec­tivos en la hiperlipidemia tipo IIb aunque varía en gran medida la respuesta. En la hiperlipidemia tipo IV los trigli­céridos bajan de un 40 a un 60%, con un aumento concomitante de colesterol HDL (lipoproteínas de alta densidad) de entre un 20 y un 30%. En cambio, en la hiperlipidemia tanto tipo IV como IIb, puede elevarse ocasionalmente el colesterol LDL.

           

El benzafibrato y gemfibrozil han demostrado que cambian la composición de LDL en una es­pecie mayor y menos densa. Se ha ob­servado que la susceptibilidad de LDL a la oxidación aumenta con la densidad.

           

Los efectos adversos más frecuentes de los fibratos son gastrointestinales, sobre todo aumento de litogenicidad de la bilis. Muy ocasionalmen­te puede aparecer miopatía reversible con elevación de creatínfosfoquinasa, sobre todo si está reducida la función renal, existe hipoalbuminemia o se administra también una esta­tina.  Los medicamentos pueden potenciar la acción de los anticoagulantes orales de tipo warfarina y deben usarse con cautela en los pacientes que reciben una sulfonilurea, ante la posibilidad de hipoglucemia.

           

Se ha puesto en duda la seguridad de los fibratos por ha­berse observado aumento de la mortalidad por todas las cau­sas en análisis de datos de ensayos clínicos reunidos.  Gran parte de esta inquietud procede del Ensayo Cooperativo de la Organización Mundial de la Salud (OMS) que in­vestigó los efectos del clofibrato en la prevención prima­ria. A pesar de un moderado descenso de 9% de colesterol sérico conseguido en el ensayo que se prolongó a lo largo de 5 años, la inciden­cia de cardiopatía isquémica fue un 20% más baja en el gru­po intervención, debido en gran parte a la reducción del 25% de infarto de miocardio no fatal.  Asimismo se obser­vó en este grupo un riesgo aumentado de muerte no cardio­vascular, debidas sobre todo a cáncer y a complicaciones de colelitiasis. Otros ensayos de tratamiento con clofibrato en prevención primaria también lograron reducciones de los episodios cardiovasculares, pero no observaron exce­siva mortalidad no cardiovascular.

           

El Estudio de Corazón de Helsinki evaluó la terapéutica con gemfibrozil, evidenciándose que el colesterol LDL (lipoproteínas de baja densidad) bajó un 10%, los triglicéridos bajaron un 43% y el colesterol HDL (lipoproteínas de alta densidad) aumentó más o menos un 10% durante el ensayo de 5 años. Se observó, además, una reducción de la incidencia de cardiopatía coronaria en el grupo tratado con este fármaco. Un análisis posterior ha indicado que la terapéutica con gemfibrozil resulta especialmente efi­caz en pacientes con riesgo aumentado con dislipidemia mixta. La mayor parte de la me­joría clínica observada se limitaba al 10% de los sujetos tratados que tenían un nivel de triglicéridos por encima de 200 mg/dl y una razón cLDL/cHDL superior a 5; en este grupo se apreció una reducción del 71% de la incidencia de cardiopatía coronaria.

           

La disminución de los eventos coronarios con tratamiento hipolipemiante ha sido demostrada en múltiples estudios (angiográficos, prevención primaria y secundaria) como indica el siguiente listado:

 

Estudio BECAIT: Dieta + bezafibrato - Reducción de eventos: 21%

Estudio CCAIT: Dieta + lovastatina -

Estudio CLAS I: Dieta + resina + niacina - Reducción de eventos: 25%

Estudio CLAS II: Dieta + resina + niacina - Reducción de eventos: 43%

Estudio FATS: Dieta + resina + niacina - Reducción de eventos: 80%

Estudio FATS: Dieta + resina + lovastatina - Reducción de eventos: 70%

Estudio HARP: Dieta + pravastatina,  niacina, colestiramina o fibrato -

Estudio Lifestyle: Dieta + modificación estilo de vida -

Estudio LOCAT: Dieta + gemfibrozil -

Estudio LCAS: Dieta + fluvastatina -

Estudio MARS: Dieta + lovastatina - Reducción de eventos: 24%

Estudio NHLBI Type II: Dieta + resina - Reducción de eventos: 33%

Estudio PLAC-I: Dieta + pravastatina - Reducción de eventos: 61%

Estudio PLAC-II: Dieta + pravastatina - Reducción de eventos: 60%

Estudio POSH: Dieta + cirugía + resina - Reducción de eventos: 35%

Estudio SCRIP: Dieta - Reducción de eventos: 39%

Estudio STARS: Dieta - Reducción de eventos: 69%

Estudio STARS: Dieta + resina - Reducción de eventos: 89%

Estudio STARS UCSF-SCOR: Dieta + resina + niacina + lovastatina

 

 

Estudios de prevención primaria y secundaria.

 

Estudios de prevención primaria

Estudio Helsinki: Gemfibrozil - Riesgo Relativo infarto no fatal 0.6.

Estudio WOSCOP: Pravastatina - Riesgo Relativo muerte por enfermedad coronaria e infarto no fatal 0.69

Estudio AFCAPS/TexCAPS: Lovastatina - Reducción aparición del primer evento cardiaco 36%

 

Estudios de prevención secundaria.

Estudio 4S: Sinvastatina - Riesgo Relativo mortalidad total o evento coronario mayor 0.66

Estudio CARE: Pravastatina - Riesgo Relativo mortalidad coronaria o infarto no fatal 0.76; Riesgo Relativo evento coronario mayor 0.69; Riesgo Relativo ictus 0.68; mortalidad total no significativo.

Estudio LIPID: Pravastatina - Reducción: muerte por enfermedad coronaria 24%, mortalidad total 23%, infarto no fatal + muerte coronaria 23%, ictus 20%, necesidad de revascularización 24%, infarto fatal y no fatal 29%.

 

 

Tratamiento de sustitución de estrógenos

           

Las mujeres postmenopáusicas con LDL elevada pueden beneficiarse del tratamiento de sustitución de estrógenos (THS o TSE). Algunos expertos creen que este tipo de tratamiento es la opción de elec­ción si las medidas preventivas son insuficientes. El tratamiento de sustitución de estrógenos re­duce los niveles de colesterol aproximadamente un 15%, es­timulando una región promotora del gen LDL-receptor, lo que aumenta el aclaramiento de colesterol LDL (lipoproteínas de baja densidad). Adicionalmente, el colesterol HDL (lipoproteínas de alta densidad) se eleva el 15%, pero los estrógenos orales pueden aumentar también los triglicéridos.

           

En el Lipid Research Clinics Program Follow-up la razón de riesgo de muerte cardio­vascular fue de 0,34 en las usuarias de estrógenos, en com­paración con las que no tomaron estrógenos.  El bene­ficio se atribuyó al aumento de colesterol HDL (lipoproteínas de alta densidad). Además, el tratamiento hormonal sustitutorio está relacionado con la protección contra la osteoporosis. Sin embargo, se ha cuestionado la razón riesgo-beneficio del TSE porque au­menta el riesgo de carcinoma endometrial (riesgo relativo 1.3) y el de cáncer de mama (2.3% por cada año de uso). El riesgo de carcinoma inducido por estrógeno se reduce por la adición de progestágenos, pero también se aminora el beneficio sobre los niveles lípidos y hay pocos datos relativos a los efectos del uso com­binado de estrógeno y progestágenos sobre el riesgo de arteriopatía coronaria. En el reciente estudio HERS realizado en mujeres con enfermedad coronaria, el tratamiento de sustitución de estrógenos con estrógenos y progestágenos no ha demostrado una disminución significativa (aunque sí una tendencia a largo plazo) en la recurrencia de eventos coronarios.

 

 

Ácidos grasos omega-3

                       

Varios investigadores han recomendado la ingesta de áci­dos grasos poliinsaturados omega-3 por asociación epide­miológica entre una ingesta elevada de estos compuestos y una baja incidencia de cardiopatía isquémica. Por ejemplo, el MRFIT ha observado una relación inversa entre ingesta dietética de ácidos grasos omega-3 y cardiopatía isquémica du­rante un seguimiento de 10 años. El beneficio de estos compuestos sería atribuible a su fuerte efecto hipotri­gliceridémico, que se debe a una disminución de la producción de VLDL. Además, los ácidos grasos omega-3 ejer­cen efectos sobre la hemostasis (dis­minución de la agregación plaquetaria) que serían beneficiosos en los síndromes coronarios tanto agudos como crónicos.

           

Los ácidos grasos omega-3 son abundantes en los pes­cados de mar. También existen suplementos de ácidos gra­sos omega-3 que pueden bajar los triglicéridos séricos un 50% a la dosis de 5 g/día, aunque el beneficio varía inter­individualmente y por el fenotipo. Tam­bién puede aumentar el colesterol HDL. Sin embargo, a causa de su elevado contenido energético, la suplementa­ción con ácido graso omega-3 dificultaría las medidas de control de la ingesta calórica. Además, no se han realizado ensayos clínicos controlados para evaluar el efecto de los ácidos grasos omega-3 en la prevención primaria de cardiopatía coronaria. Se ha indicado que la ingesta aumentada de ácidos grasos ome­ga-3 puede favorecer la oxidación de LDL.

 

           

Antioxidantes

           

Los estudios con suplementos de vitaminas A, C y E ha ofrecido resultados discordantes. El Cambridge Heart AntiOxidant Study (CHAOS) de prevención secundaria en hombres con cardiopatía demostrada por angiografía la suplementación con vitamina E demostró un descenso significativo en el desarrollo de infarto de miocardio no fatal, pero con una tendencia al aumento de las muertes de origen cardiovascular. Se precisan más estudios para determinar el papel de estas sustancias.

 

 

Selección de fármacos

           

Colesterol LDL elevado: en prevención primaria, al menos 6 meses de tratamien­to dietético intensivo deben preceder a la consideración del posible uso de medicamentos. Sin embargo, los individuos con anormalidades genéticas graves como hipercolesterolemia familiar o que, por otros motivos, están en riesgo muy alto y no es probable que lo­gren niveles lípidos aceptables con terapéutica dietética sola, pueden considerarse candidatos al tratamiento farma­cológico después de un breve ensayo de medidas preven­tivas.

           

Deben tenerse en cuenta los medicamentos en los pa­cientes sin enfermedad aterosclerótica y con menos de otros dos factores de riesgo si el colesterol LDL (lipoproteínas de baja densidad) permane­ce por encima de 190mg/dl después de haber realizado cambios com­pletos del estilo de vida. El objetivo del tratamiento es ba­jar el colesterol LDL (lipoproteínas de baja densidad) por debajo de 160mg/dl.

                       

Si el paciente presenta dos o más factores de riesgo se recomienda un plan más enérgico: deben tenerse en cuenta los medicamentos si el colesterol LDL (lipoproteínas de baja densidad) sigue superando los 160mg/dl, con un objetivo de rebajarlo a cifras inferiores a 130mg/dl.

           

En prevención secundaria, debe considerarse el trata­miento farmacológico si el colesterol LDL (lipoproteínas de baja densidad) sigue por encima de 130 mg/dl, con un objetivo de, como máximo, valores que ronden los 100mg/dl.

           

Por último, tanto en prevención primaria como secundaria, si el colesterol LDL (lipoproteínas de baja densidad) está por debajo del nivel de iniciación del tra­tamiento farmacológico, pero por encima del objetivo de la terapéutica dietética, el facultativo puede optar también por iniciar la terapéutica medicamentosa si, en su opinión, va a obtenerse suficiente beneficio.

           

Aunque el colesterol LDL (lipoproteínas de baja densidad) sigue siendo el principal blan­co de la terapéutica, el ATP II presta la mayor atención al estado de riesgo total para identificar mejor las necesidades del paciente y guiar la selección e intensidad del tratamiento. Así, los pacientes con colesterol LDL (lipoproteínas de baja densidad) moderada­mente elevado, que es resistente al tratamiento dietético, pero que, por otra parte, están en bajo riesgo a corto plazo (hombres jóvenes con menos de 35 años de edad y mujeres premenopáusicas con colesterol LDL (lipoproteínas de baja densidad) por debajo de 190mg/dl y menos de otros dos factores de riesgo) no son generalmente idóneos para la implantación del tratamiento farmacológico. Sin embargo es pru­dente considerar la terapéutica farmacológica en estos pa­cientes en presencia de una dislipidemia genética asociada a coronariopatía, unos antecedentes familiares de este tipo de patología o diabetes me­llitus.

           

Las estatinas se consideran, hoy en día, la terapéutica inicial, dada su comprobada eficacia y la baja incidencia de efectos secundarios. Los secuestrantes de ácidos biliares también son eficaces y no tienen efectos secundarios sistémicos, pero ha disminuido su uso debido a su mala tolerancia y su elevado precio. El ATP II reco­mienda emplear los secuestrantes de ácidos biliares en pre­vención primaria, sobre todo en hombres jóvenes y en mujeres premenopáusicas. Las estatinas son preferidas en prevención primaria y en prevención secundaria, si existen múltiples factores de riesgo.

           

El objetivo de colesterol LDL (lipoproteínas de baja densidad) inferior a 100mg/dl re­comendado para pacientes con arteriopatía coronaria manifies­ta exige muchas veces terapéutica combinada. Incluso si es tolerable, la dosis máxima de un secuestrante de ácidos bi­liares o de ácido nicotínico, generalmente no bajará el colesterol LDL (lipoproteínas de baja densidad) más del 25%. Una estatina también puede ser insuficiente si el colesterol LDL presenta niveles muy al­tos. Una combinación de ácido nicotínico y un secuestrante de ácidos biliares es útil, porque los efectos reductores de colesterol LDL (lipoproteínas de baja densidad) de los me­dicamentos son aditivos y porque también se afectan favo­rablemente los triglicéridos y el colesterol HDL (lipoproteínas de alta densidad). Esta com­binación es más tolerable que si se tomase sólo uno de los medicamentos, dado que se necesitaría una dosis me­nor de cada medicamento para conseguir una reducción dada de colesterol LDL (lipoproteínas de baja densidad). Esta combinación ha resultado efi­caz en varios ensayos de prevención secundaria como el FATS  y el Cholesterol Lowering Atherosclerosis Study (CLAS).