Factores de Riesgo Cardiovascular. Diabetes Mellitus Insulindependiente y no insulindependiente.2
Las recomendaciones no se hacen en función de mecanismos específicos sino como aplicables a la mayoría de los pacientes. Las partes del Consenso se enfocan específicamente a las terapias antitrombóticas en cada una de las situaciones habituales como: fase aguda, infarto establecido, ictus en progresión, accidente isquémico transitorio (AIT) de repetición. Se incluyen además los criterios de tratamiento quirúrgicos y/o endovascular (angioplastia y otros procederes) en la estenosis carotídea demostrada en algunas de las circunstancias anteriores (ictus previo, accidente isquémico transitorio (AIT) recurrente).
En conjunto, las recomendaciones básicas del Consenso Español son:
1 ) Administración inmediata de 160-300 mg de ácido acetilsalicílico en el infarto cerebral agudo no cardioembólico (recomendación grado A).
2) La Heparina Cálcica (dosis 10.000 u/día) no es recomendable en el infarto agudo cerebral no cardioembólico por la relación inversa beneficio-riesgo (fundamentalmente por las complicaciones hemorrágicas). Tampoco debe administrarse estreptoquinasa en fase aguda; la trombolisis con r-tPA sólo debe plantearse, por el momento, en el marco de ensayos clínicos y por equipos muy expertos.
3) El tratamiento quirúrgico o endovascular no debe hacerse en fase aguda y la endarterectomía sólo en circunstancias muy definidas (infarto progresivo, accidente isquémico transitorio (AIT) repetido), como nivel C.
4) No se incluyen como niveles de recomendación A (urgente o necesaria) la endarterectomía o la angioplastia transluminal percutánea en la estenosis carotídea.
Independientemente de lo mencionado, en prevención primaria no se recomienda la administración de antiagregantes plaquetarios (recomendación A), mientras que en prevención secundaria se aconseja el empleo de antiagregantes plaquetarios en casos con evidencia de enfermedad aterotrombótica.
El uso de ácido acetilsalicílico (75 mg/día) es de elección. Esta recomendación es asimismo apoyada por las «Clinical Recommendations 1999» de la Sociedad Americana de Diabetes para el caso específico de pacientes diabéticos. En la intolerancia (o falta de respuesta) a la Aspirina, la Ticlopidina es la alternativa preferible. Como alternativa, se propone (estudio Caprie) el uso de Clopidogrel.
En presencia de otras complicaciones vasculares previas (infarto de miocardio) se aconseja la continuidad del tratamiento anticoagulante para prevenir el riesgo de tromboembolismo cerebral.
En resumen, los objetivos a conseguir en el entorno del accidente cerebrovascular agudo (ACVA) aterotrombótico, el más común en el paciente diabético, son:
I. Repermeabilizar los vasos obstruidos.
II. Potenciar la resistencia del tejido cerebral a la isquemia.
III. Mejorar la perfusión en las áreas ("de penumbra") alrededor de tales zonas isquémicas.
IV. Cuidar el estado general y, específicamente en el paciente diabético, controlar la hiperglucemia (generalmente mediante insulinoterapia) tan eficazmente como sea posible, aunque con especial cuidado en evitar la hipoglucemia.
V. Evitar o prevenir complicaciones neurológicas y genéricas.
La elevada prevalencia de la enfermedad cerebrovascular en la diabetes mellitus (sobre todo del Tipo II), la mayor prevalencia de la enfermedad cerebrovascular de causa aterotrombótica y la mayor gravedad clínica y pronóstico en el paciente diabético exigen una mayor atención multidisciplinar (médico de atención primaria, neurólogo, cardiólogo, angiólogo, diabetólogo, etc.) que la prestada hasta ahora.
Enfermedad arterial coronaria
Enfermedad arterial coronaria en la diabetes mellitus no insulindependiente (DMNID)
La cardiopatía coronaría es un problema de salud importante en la diabetes mellitus no insulinodependiente. Es la causa principal de muerte entre pacientes con esta patología endocrinológica, independientemente de la duración de la diabetes. El índice de riesgo relativo de enfermedad cardiovascular en la diabetes mellitus no insulindependiente (DMNID) en comparación con la población general, está aumentado entre dos y cuatro veces.
Aunque los pacientes con diabetes mellitus no insulindependiente (DMNID) tienen un mayor perfil de factores de riesgo aterogénicos (edad avanzada, hipertensión, liproteínas de alta densidad (HDL) bajas), los ajustes estadísticos no consiguen eliminar un efecto independiente de la propia diabetes. El aumento del riesgo cardiovascular es especialmente notable en la mujer, como demuestran diversos estudios (Framingham, Rancho Bernardo, Bedford y Joslin Clinic). En presencia de la diabetes, se pierde la protección habitual de la que gozan las mujeres premenopáusicas frente a la aterosclerosis.
Aunque, en general, el grado y la duración de la hiperglucemia son los factores de riesgo principales para las complicaciones microvasculares, en la diabetes mellitus no insulinodependiente no existe una asociación clara entre la extensión o la gravedad de las complicaciones macrovasculares y la duración o gravedad de la diabetes. En sujetos con diabetes mellitus no insulindependiente (DMNID) recién diagnosticada, se manifiesta una mayor prevalencia de enfermedad arterial coronaria. De cualquier forma, también ha de tenerse en cuenta que, dado que el diagnóstico clínico de diabetes mellitus no insulinodependiente puede ir precedido de muchos años de hiperglucemia asintomática, el cálculo de la duración de la diabetes puede estar sesgado. De hecho, se ha demostrado que incluso el trastorno de la tolerancia a la glucosa lleva asociado un mayor riesgo cardiovascular.
La resistencia a la insulina y la hiperinsulinemia puede ser el factor de unión entre el trastorno de la tolerancia a la glucosa, la diabetes mellitus no insulindependiente (DMNID) y la enfermedad arterial coronaria. Su papel como factor de riesgo cardiovascular independiente ha sido de mostrado en varios estudios (Helsinki y París) pero no en otros (MRFIT o Swedish Study). No es clara su relación con la enfermedad vascular periférica o cerebral. En individuos genéticamente propensos, la resistencia a la insulina puede tener lugar 15, 25 o más años antes del comienzo clínico de la diabetes. Además, la resistencia a la insulina va asociada a otros factores de riesgo aterogénicos, como la hipertensión, obesidad central, las anomalías de los lípidos y un estado procoagulante. Así, el factor que tiene más posibilidades de estar relacionado con la enfermedad arterial coronaria entre los individuos aquejados por distintos tipos de trastornos de la tolerancia a la glucosa y los diabéticos es la desconocida duración de la resistencia a la insulina, más que la duración de la propia diabetes.
Sin embargo, otros estudios indican que el nivel de hiperglucemia crónica, medido por las determinaciones de la hemoglobina glucosilada, puede ser un factor de riesgo independiente para la cardiopatía coronaria, especialmente en la mujer.
Enfermedad arterial coronaria en la diabetes mellitus insulindependiente
En contraste con lo que sucede en el caso de la diabetes mellitus no insulindependiente (DMNID), se puede estudiar el riesgo cardiovascular en pacientes con diabetes mellitus insulinodependiente para determinar el grado en que los factores puros relacionados con la diabetes (por ejemplo, hiperglucemia, duración de la enfermedad y glucosilación de las proteínas y lipoproteínas) causan el aumento del riesgo de enfermedad arterial coronaria.
Un seguimiento prolongado de pacientes con diabetes mellitus insulindependiente en el Joslin Diabetes Center, demostró un exceso de mortalidad cardiovascular en comparación con la población general. Hasta pasados los 30 años de edad, no se observa un exceso de coronariopatía en pacientes con diabetes mellitus insulinodependiente. Los primeros casos de enfermedad coronaria clínicamente manifiesta se producen en la tercera o en la cuarta década de vida, independientemente del momento de comienzo de la diabetes. El riesgo de este tipo de arteriopatía aumenta rápidamente después de los 40 años, y alrededor de los 55 años el 35% de los varones y las mujeres con diabetes mellitus insulindependiente mueren de insuficiencia coronaria.
Esta tasa de mortalidad por coronariopatía supera en gran medida a la observada en una cohorte no diabética de edad comparable del Framingham Heart Study (8% para los varones no diabéticos y 4% para las mujeres no diabéticas).
Igual que sucede con las mujeres con diabetes mellitus no insulinodependiente, la protección frente a la enfermedad arterial coronaria observada en las mujeres no diabéticas, se pierde en las mujeres con la variedad insulinodependiente de esta enfermedad.
El hecho de que una subpoblación de pacientes con diabetes mellitus insulindependiente tenga una aterosclerosis coronaría grave antes de los 55 años edad, independientemente de la aparición de la diabetes en la infancia o en la adolescencia, indica que la diabetes acelera sobre todo la progresión de lesiones ateroscleróticas precoces, que se producen, aún en ausencia de diabetes, a una edad joven en la población general.
Dos estudios de seguimiento a largo plazo llevados a cabo en la Joslin Clinic y el Steno Memorial Hospital, han demostrado que cuando se superpone la nefropatía a la diabetes, la prevalencia de enfermedad arterial coronaria aumenta de forma llamativa (mortalidad relativa por enfermedad cardiovascular 37 veces más alta que en la población general frente a sólo 4,2 veces más elevada en pacientes sin proteinuria).
En la cohorte de la Joslin Clinic, el riesgo de desarrollo de coronariopatía en pacientes con proteinuria persistente era 15 veces más elevado que en aquellos sin esta complicación. Por tanto, la microalbuminuria en la diabetes mellitus insulinodependiente no es sólo un marcador de afectación renal, sino también un potente marcador de riesgo independiente de enfermedad vascular cerebral, periférica y coronaria.
Estudios prospectivos recientes demostraron que en pacientes con diabetes mellitus no insulindependiente (DMNID), la microalbuminuria es también un factor predictivo independiente de aumento de la mortalidad cardiovascular, aumentando el riesgo de enfermedad arterial coronaria mortal en sólo dos a cuatro veces.
Los mecanismos que vinculan a la microalbuminuria con el aumento de la mortalidad cardiovascular continúan siendo en gran parte desconocidos. Sin embargo, cuando se superpone la nefropatía a la diabetes, algunos de los mecanismos aterogénicos presentes en la diabetes se acentúan. En las etapas iniciales de la nefropatía diabética, en las que se conserva la función renal, es detectable una agregación de factores de riesgo de enfermedad cardiovascular como hipertensión, anomalías de los lípidos y alteraciones de la fibrinolisis y la coagulación. La hipertensión es frecuente en la nefropatía diabética, aun cuando las concentraciones de creatinina se mantienen normales, y puede empeorar la insuficiencia coronaria en pacientes con diabetes mellitus insulindependiente (DMID).
Por otro lado, el perfil lipoproteico en pacientes diabéticos con microalbuminuria incluye elevación de los niveles de liproteínas de baja densidad (LDL) y del resto de los quilomicrones, descenso de los niveles de liproteínas de alta densidad (HDL) y elevación de los niveles de Lp(a), todos los cuales son aterogénicos. Además, la actividad del factor VII y el fibrinógeno plasmático están bastante más elevados en pacientes con diabetes mellitus insulindependiente (DMID) y microalbuminuria.
Finalmente, la nefropatía provoca una acumulación acelerada de productos finales de la glucosilación avanzada en la circulación y los tejidos, que va paralela a la gravedad del deterioro de la función renal, y la cual favorece la aterosclerosis.
Aunque estos factores de riesgo contribuyen sin duda al desarrollo acelerado de aterosclerosis en pacientes con nefropatía diabética, posiblemente no expliquen por completo los elevados niveles de mortalidad cardiovascular de los pacientes con microalbuminuria.
La nefropatía diabética aparece sólo en una subpoblación del 30 al 40% de pacientes con diabetes mellitus insulinodependiente. El riesgo de desarrollo de nefropatía diabética está determinado sólo parcialmente por el control de la glucemia, teniendo gran influencia la sensibilidad genética.
La actividad de contratransporte de sodio-litio (Na,Li–CT) en los hematíes puede ser un posible vínculo genético entre la hipertensión y la nefropatía diabética, ambos marcadores de enfermedad macrovascular. Otros factores genéticos pueden contribuir a la predisposición de los pacientes diabéticos para desarrollar enfermedad arterial coronaria. Se ha demostrado la asociación entre coronariopatía y una variante del gen que codifica la enzima convertidora de la angiotensina (ECA). Así, un polimorfismo de delección (genotipo DD) en el gen de la enzima convertidora de angiotensina (ECA) confiere un alto riesgo de infarto de miocardio, independientemente de cualquiera de los clásicos factores de riesgo de enfermedad coronaria.
Por otro lado, parece que el genotipo II confiere protección frente a la aparición de nefropatía diabética en pacientes con diabetes mellitus insulindependiente (DMID). La fuerte asociación entre nefropatía diabética y coronariopatía en pacientes con diabetes mellitus insulindependiente (DMID) y diabetes mellitus no insulindependiente (DMNID) y la acumulación familiar de la nefropatía diabética, señala la posible asociación de un polimorfismo genético que afecta a la expresión del gen de la enzima convertidora de angiotensina (ECA) con la susceptibilidad a las complicaciones vasculares en pacientes diabéticos.
A diferencia de en el caso de la diabetes, el polimorfismo de delección de la enzima convertidora de angiotensina (ECA) no está asociado a hipertensión en los seres humanos.
CONSIDERACIONES ESPECIALES EN PACIENTES DIABÉTICOS CON CARDIOPATÍA CORONARIA
La expresión clínica de la insuficiencia coronaria en pacientes diabéticos se diferencia de la que tiene lugar en pacientes no diabéticos en varias formas, como una mayor frecuencia de infarto e isquemia silentes, mayor morbilidad y mortalidad después de infarto agudo de miocardio, disminución de las velocidades de reperfusión después del tratamiento trombolítico y aumento de la tasa de reestenosis después de la angioplastia coronaria.
Isquemia miocárdica silente en la diabetes
La propensión de los pacientes diabéticos a padecer infarto de miocardio silente está perfectamente establecida. En el estudio Framingham, una mayor proporción de los infartos de miocardio fueron silentes y no diagnosticados. Síntomas atípicos como confusión, disnea, fatiga o náuseas y vómitos fueron la molestia de presentación en el 32 a 42% de los pacientes diabéticos con infarto en comparación con el 6 a 15% de los no diabéticos, y además describieron su molestia como menos intensa en comparación con los pacientes no diabéticos.
Algunos estudios (realizados con ejercicio en tapiz rodante, monitorización con Holter ambulatorio o gammagrafía de esfuerzo con talio) indican que los episodios de isquemia miocárdica silente se producen también con mayor frecuencia en pacientes con diabetes.
La neuropatía autónoma con afectación de la inervación sensorial del corazón es una explicación verosímil de la ausencia de dolor en los episodios isquémicos, aun a pesar de la ausencia de neuropatía autónoma manifiesta o de otras complicaciones microvasculares.
Los episodios isquémicos con o sin angina van asociados a grados similares de disfunción ventricular izquierda y pueden ser responsables de síntomas de disnea u otros signos de insuficiencia cardiaca.
Curso del infarto agudo de miocardio
La mortalidad intrahospitalaria global de los pacientes diabéticos es de 1,5 a 2 veces más elevada que en los pacientes no diabéticos que experimentan infarto de miocardio. En la era pretrombolítica las cifras de mortalidad intrahospitalaria eran del 28%. Las mujeres diabéticas tienen un pronóstico peor, con una mortalidad de casi el doble en comparación con los varones diabéticos. Este mayor riesgo se registra también entre los pacientes diabéticos jóvenes con un aparentemente buen estado cardiovascular basal. La mayor parte de los estudios ha demostrado la ausencia de relación entre la duración de la diabetes conocida y la mortalidad intrahospitalaria después de infarto de miocardio
El exceso de mortalidad intrahospitalaria entre diabéticos está claramente relacionado con la mayor incidencia de insuficiencia cardíaca congestiva. La prevalencia de insuficiencia cardíaca congestivo y de shock cardiogénico es más frecuente y más grave en diabéticos después de infarto de miocardio de lo que cabría esperar por el tamaño de la lesión.
El pronóstico, después del infarto de miocardio, está relacionado con la función ventricular izquierda residual aunque no hay pruebas de que los pacientes diabéticos experimenten infartos más extensos que los pacientes no diabéticos. Además, el aumento de insuficiencia cardíaca congestiva se produce a pesar de una fracción de eyección ventricular izquierda similar. Los síntomas congestivos se deben principalmente a disfunción diastólica.
Varios mecanismos pueden estar debajo de la mayor tasa de mortalidad intrahospitalaria entre pacientes diabéticos. La mayor incidencia del fracaso de la bomba cardiaca en pacientes diabéticos puede ser el resultado de la hipocontractilidad del miocardio no infartado (estudio MILIS y TAMI). Es posible que los diabéticos tengan una enfermedad arterial coronaria más extendida que les predisponga a una mayor disfunción en áreas de miocardio no infartado o que ponga en peligro el flujo sanguíneo colateral.
Se ha sugerido que los diabéticos suelen presentar miocardiopatía isquémica con mayor frecuencia que los pacientes no diabéticos, debido a que el miocardio residual asociado a la diabetes mellitus no insulindependiente (DMNID) puede influir de forma adversa en el proceso de remodelación ventricular izquierda después de un infarto de miocardio.
Además del problema estrictamente coronario, la diabetes está asociada a un proceso de miocardiopatía que afecta a la función diastólica ventricular izquierda. La afectación arteriolar o capilar por la microangiopatía diabética puede llevar a una formación más amplia de cicatrices, a una fibrosis difusa y a un deterioro de la relajación miocárdica. La miocardiopatía diabética, clínica o silente, se caracteriza por alteraciones patológicas de la microcirculación y del intersticio miocárdico no relacionadas con la aterosclerosis de grandes vasos y puede contribuir a la hipocontractilidad del miocardio no infartado.
Otra hipótesis es que la mayor mortalidad en pacientes diabéticos se debe a un trastorno del sistema nervioso autónomo, de tal manera que el deterioro de la función nerviosa simpática cardíaca reduciría la reserva inotrópica del músculo viable.
Los pacientes diabéticos que sobreviven a las complicaciones inmediatas que siguen al infarto, tienden a padecer infartos de miocardio recurrentes mortales y no mortales con mayor frecuencia que los casos similares no diabéticos. Aunque la morbilidad y la mortalidad postinfarto inmediatas suelen estas relacionadas con insuficiencia cardíaca congestiva, la mortalidad tardía suele deberse a infarto de miocardio recurrente, persistencia de la isquemia o lesión miocárdica continuada.
Tratamiento trombolítico
Está perfectamente establecido que la mortalidad entre pacientes no diabéticos con infarto agudo de miocardio se reduce significativamente con tratamiento trombolítico, como estreptoquinasa o activador del plasminógeno tisular recombinante (r-TPA). Además, el tratamiento trombolítico mejora la función ventricular izquierda.
Aunque los principales estudios con estos fármacos después del infarto de miocardio incluyen a pacientes diabéticos, ningún estudio ha evaluado en concreto los efectos beneficiosos del tratamiento trombolítico frente a un placebo en pacientes diabéticos con infarto agudo. El estudio ISIS-II demostró efectos beneficiosos claros entre los pacientes diabéticos que recibieron tratamiento trombolítico con estreptoquinasa. En el ensayo TIMI, pacientes diabéticos y no diabéticos fueron asignados aleatoriamente, dentro de las 4 horas siguientes al infarto agudo de miocardio para recibir tratamiento trombolítico. Las tasas de mortalidad a las 6 semanas fueron del 8,5 y del 3,6%, respectivamente.
En el International Tissue Plasminogen Activator Streptokinase Mortality Trial, la tasa de mortalidad intrahospitalaria de los pacientes con diabetes durante 10 años fue casi del doble que la de todos los grupos de pacientes no diabéticos de edad comparable. Además, su curso clínico después del alta fue peor, caracterizándose por una mayor incidencia de reinfartos e ictus y una tasa de mortalidad a los 6 meses mayor.
En el estudio GISSI-2 con estreptoquinasa o r-TPA, se consiguió la reperfusión con menor frecuencia en pacientes diabéticos. Además, las tasas de mortalidad intrahospitalaria en pacientes tratados con r-TPA fueron del 7,4% en pacientes sin diabetes, del 15,4% en pacientes con diabetes mellitus insulindependiente (DMID) y del 12,4% en aquellos con diabetes mellitus no insulindependiente (DMNID). En pacientes tratados con estreptoquinasa, las tasas de mortalidad respectivas fueron del 7,2, 17,4 y 10,9%. El tipo de fármaco fibrinolítico no afectaba a las tasas de mortalidad.
Los ensayos TAMI fueron diseñados para evaluar varias estrategias de reperfusión utilizando r-TPA, uroquinasa o una combinación de r-TPA y uroquinasa. En cada estudio, los pacientes fueron sometidos a dos procedimientos de cateterismo cardíaco, el primero unos 90 minutos después del inicio del tratamiento trombolítico y el segundo 7 a 10 días más tarde. A pesar de unas tasas de permeabilidad angiográfica similares 90 minutos después del tratamiento trombolítico en pacientes con y sin diabetes, la tasa de mortalidad intrahospitalaria fue casi dos veces más elevada en pacientes con diabetes.
Así, aunque los pacientes diabéticos con infarto agudo de miocardio tratados con fibrinolíticos se beneficiaron de la misma reducción de la mortalidad que los pacientes no diabéticos, las mayores tasas de mortalidad intrahospitalaria continuaron siendo significativas (1,5 a 2,5 veces más altas que en sujetos no diabéticos). Las anomalías del sistema fibrinolítico en los diabéticos pueden explicar las tasas más bajas de reperfusión comunicadas en estos pacientes. Tanto la diabetes mellitus no insulindependiente (DMNID) como la resistencia a la insulina van asociadas a una mayor actividad del inhibidor del activador del plasminógeno 1 (PAI-1). Sin embargo, los datos angiográficos del ensayo TAMI demuestran que las diferencias en la eficacia del tratamiento trombolítico no son responsables del peor resultado en pacientes con diabetes. Parece que la principal razón de la mayor mortalidad intrahospitalaria y de las tasas más elevadas de complicaciones en pacientes con diabetes están relacionadas principalmente con una enfermedad arterial coronaria más extensa. Por tanto, los pacientes con diabetes deben ser considerados de alto riesgo por un mal pronóstico y deberán ser tratados de la misma forma que otros grupos de alto riesgo, con tratamiento trombolítico precoz y quizás con un enfoque diagnóstico y terapéutico más agresivo, y con una revascularización temprana en aquellos con una anatomía adecuada.