Neuroblastoma. Revision del tema y presentacion de un caso en un adolescente en Eritrea, Africa
Neuroblastoma. Revisión del tema y presentación de un caso en un adolescente en Eritrea, África.
Autores:
Dra. Gloria C. Bacallao Martínez (1), Dr. Noel Taboada Lugo (2), Dr. Luis Hernández Hernández (3) e Idania M. Molina Raad. (4)
Institución que auspicia el trabajo:
Orotta National Referral Hospital. Asmara. Eritrea. Brigada Médica Cubana en Eritrea, África.
1- Especialista de I Grado en Medicina Interna. Profesora Asistente del Instituto Superior de Ciencias Médicas “Serafín Ruiz de Zárate Ruiz” Villa Clara.
2- Especialista de I Grado en Medicina General Integral. Especialista de I Grado en Genética Clínica. Profesor Instructor del Instituto Superior de Ciencias Médicas “Serafín Ruiz de Zárate Ruiz” Villa Clara.
3- Especialista de I Grado en Medicina General Integral.
4- Especialista de I Grado en Anatomía Patológica. Hospital “Ernesto Guevara de la Serna”. Las Tunas. Profesora Instructor de la facultad de Medicina” Zoilo Marinello”. Las Tunas.
RESUMEN:
La adolescencia es un periodo del desarrollo de transición entre la niñez y la vida adulta. El espectro de tipos de cáncer que afectan este grupo de edad refleja una transición similar. Las enfermedades malignas de la infancia (leucemias, linfomas, y tumores sólidos embrionarios, tales como el nefroblastoma y el neuroblastoma), son reemplazados con relativa frecuencia por sarcomas óseos y de partes blandas, y por tumores del tracto genital. Se presenta el caso de un adolescente de 18 años de edad con cuadro de distensión abdominal, fiebre intermitente, anemia y dolor abdominal, además de los síntomas generales clásicos de los procesos maligno, derrame pleural en el hemitórax derecho y tumor abdominal de aproximadamente 10 centímetros de diámetro, con superficie irregular. Se planteó la sospecha clínica de linfoma abdominal y en segunda posibilidad neuroblastoma. Se realiza laparotomía exploratoria y el resultado del estudio histopatológico fue neuroblastoma.
PALABRAS CLAVE:
NEUROBLASTOMA/Genética; NEUROBLASTOMA/Diagnóstico; NEUROBLASTOMA/Pronóstico; ADOLESCENCIA
Title: Neuroblastoma. Review of literature and case report of an adolescent in Eritrea, West Africa.
SUMMARY:
Adolescence is transitional developmental period between childhood and adult life. The spectrum of cancers which affect this group of ages shows a similar transition. The childhood malignant diseases (leukemias, lymphomas and embryonic solid tumors such as nephroblastoma and neuroblastoma) have been superseded with relative frequency by bone and soft tissue sarcomas, and by tumor of the genital tract. A case of 18th years old adolescent is shown, who had abdominal distention, intermittent fever, anemia and abdominal pain, besides the classic general signs of the malignant process, right pleural effusion and abdominal tumor which around 10 centimeters of diameter, with irregular surface. The possibility of abdominal lymphoma was considered, and secondly the possibility of nephroblastoma. An exploratory laparotomy was performed and the result of histopathology study revealed a Neuroblastoma.
KEY WORDS:
NEUROBLASTOMA/Genetics; NEUROBLASTOMA/Diagnostic; NEUROBLASTOMA/Prognosis; ADOLESCENCE
INTRODUCCIÓN:
El grupo de los tumores neuroblásticos periféricos incluye al neuroblastoma, ganglioneuroblastoma y al ganglioneuroma. El neuroblastoma es el tumor sólido extracraneal más frecuente en la infancia. (1) Constituye el cuarto tumor pediátrico más frecuente después de las leucemias, los tumores del SNC y los linfomas. (2-4)
Las frecuencias respectivas de neuroblastoma en el primer año de vida son del 25 %, a los 2 años del 50 %, a los 4 años del 75 %, a los 5 años del 90 % y a los 10 años del 95 %. Con una incidencia aproximada de 7-12 casos por 10 6 habitantes menores de 14 años, globalmente constituye entre el 8 y el 10 % de todos los cánceres pediátricos. La prevalencia aproximada es de un caso por cada 7.000 recién nacidos vivos. (2)
Se origina en las células primordiales de la cresta neural destinadas a formar el sistema nervioso simpático. (1) En consecuencia, los tumores pueden aparecer en cualquier lugar de esta cadena del sistema nervioso simpático a partir de la cabeza hasta la pelvis., aunque se encuentran con mayor frecuencia cerca de la glándula suprarrenal y aproximadamente del 70 al 75% se origina en el abdomen. (2) La segunda localización en frecuencia es el tórax (15%), seguido de la región pélvica (5%) y el cuello (5%). (5)
Desarrollo embriológico del sistema nervioso simpático:
A partir del tubo neural emergen las células pluripotenciales de la cresta neural que emigran, de forma ordenada y coordinada, adyacentes a la aorta dorsal, formando la cadena simpática primaria. Desde esta estructura migran para formar los ganglios prevertebrales de los plexos mesentéricos y celíacos, y finalmente, una subpoblación adquiere la capacidad de responder a los glucocorticoides. Bajo la influencia de estas hormonas, van perdiendo los rasgos neuronales y adquiriendo la expresión de marcadores endocrinos. Este período se caracteriza por un gran crecimiento y apoptosis neuronal.
Las neuronas, inicialmente están sobreproducidas, y su supervivencia dependerá de las neurotrofinas (factor de crecimiento nervioso, factor neurotrófico derivado cerebral, neurotrofina 3 y neurotrofina 4, de sus neurorreceptores p75 NTR y del grupo de receptores de membrana tirosincinasa TrkA, TrkB y TrkC), y de las vías de señalización de ligandos de la familia glial (factor neurotrófico derivado de las células gliales, artemin, neurturin y persephin), así como de sus receptores (glicosil-fosfatidilinositol y tropomiosin receptor cinasa). Todos estos procesos biológicos están modulados por las interacciones con las dianas tisulares inervadas, ya que únicamente las neuronas que establecen conexiones con las estructuras orgánicas dianas desarrollarán la diferenciación progresiva, adquiriendo maduración neuronal o el fenotipo celular cromafínico, caracterizados por el establecimiento de conexiones sinápticas y la síntesis y producción de los neurotransmisores específicos. Los neuroblastos que no consiguen interconectarse con los órganos dianas experimentan la muerte celular programada por el fenómeno de la apoptosis. La regulación aberrante de estos procesos fisiológicos, que controlan la proliferación y/o apoptosis y su posterior diferenciación, contribuye teóricamente a la génesis tumoral. (2,3)
Factores relacionados con el desarrollo tumoral:
- Los varones son ligeramente más propensos a desarrollar neuroblastomas que las niñas.
- Por razones hasta ahora desconocidas, los infantes que padecen de un neuroblastoma exhiben una probabilidad mucho mayor de cura que los niños mayores.
- La incidencia uniforme de neuroblastomas a nivel mundial habla en contra de factores etiológicos ambientales.
- La presencia de un oncogén denominado n-myc en las células tumorales, le confiere una conducta más agresiva y por ende, pronóstico más reservado. (4)
Factores genéticos en el desarrollo del Neuroblastoma:
Alteraciones genéticas germinales, que hipotéticamente pueden ayudar a identificar genes predisponentes para ciertos tumores, se documentan muy raramente en los niños con neuroblastoma. En células de neuroblastoma, la localización más frecuente de deleciones somáticas es en el brazo corto del cromosoma 1 banda 34-36, (1p34-36). Se han descrito algunos pacientes con neuroblastoma que presentan deleciones intersticiales del 1p36 en células germinales, asociándose a importantes deficiencias neurológicas, especialmente cognitivas. Otros pacientes presentan translocaciones entre el brazo corto del cromosoma 1 y el brazo largo del cromosoma 17 (1; 17) (p36; q12-21) o el brazo largo del cromosoma 10 (1; 10) (p22; q12-21). Esta última translocación sugiere que la inactivación de un gen con locus en 1p22 puede intervenir en la etiopatogenia del neuroblastoma.
Se han publicado casos aislados de neuroblastoma en niños con duplicaciones y trisomías constitucionales del 2p, incluyendo el locus del oncogén n-myc (2p24), pero se desconoce si estas alteraciones son el preludio de su posterior amplificación o una vía alternativa para activar el potencial oncogénico del n-myc.
Así mismo, se han descrito algunos pacientes con neuroblastoma y reordenamientos constitucionales del 11q, incluyendo deleciones del 11q23-qter, translocaciones balanceadas, que afectan 11q21 y 11q22, e inversiones de 11q21-q23. El papel de estas alteraciones constitucionales, así como las anteriormente descritas, no está aclarado, pero se especula que la disregulación de uno o más de los genes del 11q pueden predisponer al desarrollo del neuroblastoma. Análisis con técnicas de FISH (Fluorescente in Situ Hybridization) han demostrado, que después del cromosoma 1p, el brazo cromosómico 11q es la segunda pareja en las translocaciones del 17q.
En las células tumorales, además de las alteraciones genéticas típicas (amplificación del n-myc, deleción del 1p, ganancias del 17q, y deleción del 11q), se observan con menos frecuencia otras alteraciones, con predominio de las deleciones (2p, 3p, 4p, 9p, 14q, 16q y 18q) sobre las ganancias (1q y 11q13). Estas anomalías genéticas no se han documentado en las células constitucionales de los pacientes fenotípicamente normales.
También se han descrito mutaciones en el gen NF-1 en líneas celulares de neuroblastoma y en pacientes con neurofibromatosis tipo 1, que desarrollan neuroblastoma con deleciones homocigóticas del gen NF-1 en las células tumorales. Las evidencias epidemiológicas y de biología molecular sugieren que la asociación de neuroblastoma con NF-1 no es causal, sino coincidente. Así pues, la inactivación germinal del gen NF-1 no predispone a un mayor riesgo de desarrollar neuroblastoma, aunque en la evolución tardía de algunos tumores aparece la inactivación adquirida del gen NF-1.
Finalmente, se destaca la asociación negativa entre síndrome de Down y neuroblastoma. La trisomía 21 sí que aumenta el riesgo de desarrollar leucemias agudas y síndromes mielodisplásicos en los primeros años de vida, pero contrariamente y de forma muy significativa disminuyen el riesgo de desarrollar neuroblastoma. Esta asociación inversa probablemente está supeditada a la hipoplasia del sistema nervioso simpático característica del síndrome de Down.
La mayoría de los neuroblastomas se presentan como casos esporádicos, pero el 1-2 % de los pacientes presentan en su árbol genealógico historias familiares con antecedentes de estas neoplasias. El tipo hereditario presenta un patrón mendeliano autosómico dominante con penetrancia incompleta.
Los niños enfermos de estas familias se caracterizan por ser diagnosticados en edades más precoces que las formas espontáneas (9 y 30 meses de edad media, respectivamente), pues el 60 % de los neuroblastomas hereditarios se diagnostican durante el primer año de vida, mientras que los adquiridos sólo el 25-30 % se manifiestan en dicho período. También predomina la localización adrenal bilateral y empiezan siendo multicéntricos, sin ser verdaderas metástasis. Según la hipótesis de la doble mutación de Alfred G Knudson, los casos hereditarios de desarrollan en pacientes con la primera mutación adquirida precigóticamente, y si estos pacientes sobreviven, la mitad de sus descendientes presentarán mutaciones germinales con un riesgo del 63 % de desarrollar un neuroblastoma. El riesgo para un hermano de un paciente con neuroblastoma esporádico de desarrollar este tumor es aproximadamente de 1 por 1.000.
Biológicamente presentan una gran heterogeneidad, oscilando desde ganglioneuromas asintomáticos hasta formas progresivas y rápidamente letales pasando por casos de neuroblastoma con regresión espontánea. Se postula que el período de tiempo transcurrido hasta la inactivación del segundo alelo, así como la coexistencia de otras mutaciones adicionales secundarias a factores medioambientales cancerígenos, influyen en la modulación y expresión final del fenotipo evolutivo.
La frecuencia del neuroblastoma hereditario puede estar infravalorada por: a) tumores ocultos que experimentan la regresión espontánea; b) existencia de ganglioneuromas silentes y asintomáticos, y c) muerte antes de alcanzar la edad reproductiva, por lo que las mutaciones de las células germinales nunca se transmitirán a sus hipotéticos descendientes.
Se han propuesto diversos locus génicos (cromosoma 2, 1 y 16) implicados en la etiopatogenia de este subgrupo especial de neuroblastoma, pero sólo el último de ellos, y en su brazo corto, parece contar con más evidencias (16p 12-13). Por su rareza será necesario realizar más estudios de biología molecular para lograr su identificación y secuenciación. (2,7-9)
Diagnóstico:
La forma más frecuente de presentación es la palpación de una masa abdominal (75%), que es más habitual en el lado izquierdo. Otros síntomas son: dolor y distensión abdominal, náuseas, vómitos, diarrea/estreñimiento, fiebre y pérdida de peso.
El diagnóstico se basa en la sospecha clínica tras la exploración y se confirma mediante radiografías de tórax y abdomen (son características las calcificaciones), análisis de sangre en los que puede haber anemia (disminución del número de glóbulos rojos que es un signo de mal pronóstico) y determinación de la presencia en orina de derivados de la noradrenalina, dopa y dopamina (ácidos vanilmandélico (VMA) y homovanílico (HVA)) que se producen en exceso por el tumor. Estas determinaciones en la orina son útiles para el seguimiento. La ecografía, la tomografía computarizada y la arteriografía selectiva pueden ser necesarias y útiles. (6,10)
El diagnóstico de neuroblastoma requiere la participación de patólogos que estén familiarizados con tumores infantiles. Algunos neuroblastomas no pueden diferenciarse de otros tumores de la infancia de células azules redondas y pequeñas (como linfomas, tumores neuroectodérmicos primitivos y rabdomiosarcomas) sin encontrar evidencia de diferenciación neuronal simpática por inmunohistoquímica, microscopía electrónica o niveles elevados de catecolaminas o metabolitos en la orina o el suero sanguíneo.
El criterio mínimo establecido por acuerdo internacional para diagnosticar un neuroblastoma se basa en una de las características siguientes:
1) un diagnóstico patológico inequívoco realizado por análisis del tejido tumoral con microscopio de luz (con o sin inmunohistología, microscopía electrónica o niveles elevados de catecolaminas o metabolitos en la orina o el suero sanguíneo). Para que las catecolaminas y los metabolitos ácido vanilmandélico (VMA) y homovanílico (HVA) se consideren elevados, estos niveles deben ser superiores a 3,0 SD sobre la media por miligramo de creatinina para la edad, y por lo menos 2 de estos deben medirse.
2) El aspirado de médula ósea o la biopsia por trépano contiene inequívocas células tumorales (o sea, sincitio o macizos de células inmunocitológicamente positivas) y niveles elevados de catecolaminas o metabolitos en la orina o el suero sanguíneo según se ha descrito anteriormente. (5)
Pronóstico:
El pronóstico de los pacientes con neuroblastoma está relacionado con su edad al momento del diagnóstico, la etapa clínica de la enfermedad y (en los pacientes mayores de 1 año de edad) la complicación de los ganglios linfáticos regionales.
Los niños de cualquier edad con neuroblastoma localizado y los lactantes menores de un año con enfermedad avanzada y características favorables tienen una alta probabilidad de sobrevivir a largo plazo sin enfermedad. Sin embargo, para los niños de más edad con enfermedad en etapa avanzada las posibilidades de curarse aun con terapia intensiva son considerablemente menores.
El aumento de expresión del gen N-myc en el tumor se asocia con resultados precarios en los niños mayores de 1 año de edad, pero no en los lactantes. La expresión del gen que codifica el receptor de alta afinidad del factor de crecimiento nervioso (llamado protooncogén TRK-A), el receptor de baja afinidad del factor de crecimiento nervioso (llamado LNGFR) y Ha-ras p21 (siglas en inglés) están asociados, cada uno, con un resultado muy favorable y están inversamente relacionados a la amplificación del gen N-myc.
Cada una de las siguientes características se asocia con un mal pronóstico:
- Aumento en la proporción de metabolitos de catecolamina excretados (VMA o HVA), expresión del oncógeno B-myb.
- Incremento en los niveles de telomerasa ARN.
- Falta de expresión de la glicoproteína CD44 en la superficie celular del tumor.
- Ferritina sérica, enolasa específica a la neurona y lactato de deshidrogenasa sérica elevadas.
La clasificación biológica consistente en el número de copias del N-myc y su edad resulta útil al definir el pronóstico y tratamiento del neuroblastoma. Algunos datos respaldan la teoría de que, en el neuroblastoma, altos niveles de p-glicoproteína, el producto proteínico del gen de resistencia a fármacos múltiples, corresponden directamente a resultados más precarios después de la quimioterapia. (2-5)
PRESENTACIÓN DEL CASO:
Se trata de un adolescente de 18 años de edad, estudiante, residente en la localidad de Mendefera, estado de Eritrea, África, con historia de buena salud aparente anterior hasta hace dos años que comienza con episodios de fiebre intermitente así como dolor abdominal en región de epigastrio que irradia a hipocondrio derecho , sin relación con los alimentos, y que aliviaba con uso de antiespasmódicos, en su área de salud se le realiza el diagnóstico presuntivo de esquistosomiasis, ya que provenía de un área endémica de esta enfermedad y se le pone tratamiento con Praziquantel (600 mg, 1 tableta 2 veces al día por 3 días) , al no mejorar su sintomatología se le repite dicho tratamiento en dos ocasiones más, pues el enfermo presentaba además una lesión cutánea plantar derecha sugestiva de esta enfermedad. La evolución del paciente es tórpida, con pérdida de peso, anorexia, náuseas y distensión abdominal, por lo que es llevado nuevamente a su área de salud, donde le realizan exámenes complementarios de orina, heces fecales y perfil hepático, por sospecharse hepatopatía por el uso del mencionado medicamento, siendo todos los resultados normales. Dada la intensificación de la astenia y la distensión abdominal el paciente abandona los estudios y con posterioridad es hospitalizado nuevamente en el Hospital de Mendefera donde se detecta anemia (Hemoglobina en 9.2gr/%) se transfunde y se comienzan a administrar suplementos de Hierro y de Ácido fólico lo cual no tolera el paciente, que al continuar con la distensión abdominal, anemia y la astenia marcada es remitido al Hospital Docente de referencia nacional Orotta de Asmara, Eritrea donde es hospitalizado.
EXAMEN FÍSICO:
- Mucosas pálidas. No adenopatías.
- Tejido celular subcutáneo: ligero edema en miembros inferiores, de fácil godet y temperatura normal.
- Tórax raquítico con disminución marcada de los músculos intercostales lo cual, impresiona paciente emaciado y severamente enfermo.
Figura 1: aspecto físico de un paciente diagnosticado de neuroblastoma.
- Auscultación Respiratoria: Murmullo vesicular disminuido en ambas bases pulmonares con matidez a la percusión en ambas bases, e incremento de la frecuencia respiratoria (FR=32 respiraciones por minuto).
- Abdomen: distensión abdominal (Figura 1) con matidez en hipocondrio derecho y en ambos flancos, así como tumoración palpable de aproximadamente 10 centímetros en hipocondrio derecho, de consistencia dura superficie irregular, no dolorosa. Maniobra de Tarral positiva. Borde superior del hígado en quinto espacio intercostal derecho y borde inferior no se puede definir, haciendo cuerpo con la tumoración descrita.
- Sistema Nervioso Central: No signos de focalización neurológica.
EXAMENES COMPLEMENTARIOS:
Hemoglobina: 8.6 gr/%. Leucocitos: 4,3 x 103 mm3. Neutrófilos: 57%. Linfocitos: 43%. Volumen corpuscular medio y Constante hemoglóbica corpuscular media: normales. Conteo de reticulocitos: normales.
Rayos X de Tórax: elevación del hemidiafragma con derrame pleural de mediana cuantía en el hemitórax derecho.
Perfil Hepático normal.
Ultrasonido abdominal: ascitis de mediana cuantía, se detecta una tumoración de 8 ×10 cm. que se localiza entre hipocondrio y flanco derechos, el riñón derecho no se visualiza, bazo de tamaño normal.
Tomografía Axial computarizada de Abdomen: Tumor abdominal de superficie irregular que en cortes sucesivos se visualizan zonas de necrosis y hemorragia sospechándose linfoma abdominal y en segunda posibilidad neuroblastoma.
Punción Pleural: se detecta un exudado donde el estudio bacteriológico y citológico fue negativo.
Punción Abdominal: escasa cantidad de líquido amarillento con 70% de proteínas y 30% de linfocitos, sin bacterias ni células malignas.
VIH: Negativo. Perfil renal: normal
El paciente continúa evolucionando desfavorablemente con pérdida del apetito, marcada distensión abdominal, toma del estado general y fiebre de 38 grados centígrados mantenida. Se decide realizar laparotomía exploratoria (Figuras 2-4) con las sospechas clínicas de Linfoma abdominal versus neuroblastoma.
Figura 2: extirpación – resección de un neuroblastoma (1).
Figura 3: extirpación – resección de un neuroblastoma (2).
Figura 4: extirpación – resección de un neuroblastoma (3).
El paciente evoluciona mal en el post-operatorio, con sepsis de la herida quirúrgica y fallece a la semana de ser intervenido quirúrgicamente, el resultado del estudio histopatológico fue: Neuroblastoma. (Figura 5)
Figura 5: Anatomía Patológica de neuroblastoma.
DISCUSIÓN:
Se trata de un paciente adolescente de 18 años de edad, del sexo masculino. Aunque la Organización Mundial de la Salud (OMS) propone que la adolescencia se considere entre los 10 y 19 años, estableciendo que para fines estadísticos se evalúe al grupo de 10 a 14 años de edad como adolescencia temprana, y al de 15 a 19 años como adolescencia tardía, existe gran diversidad de criterios que dificultan el registro de los casos que se presentan en este grupo de edad. (11)
La adolescencia es un periodo del desarrollo de transición entre la niñez y la vida adulta. El espectro de tipos de cáncer que afectan este grupo de edad refleja una transición similar. Las enfermedades malignas de la infancia- leucemias, linfomas, tumores del sistema nervioso central y tumores sólidos embrionarios, tales como el nefroblastoma y el neuroblastoma, son reemplazados con relativa frecuencia por sarcomas óseos y de partes blandas, y por tumores del tracto genital masculino y femenino. Sin embargo, los tumores epiteliales, tan frecuentes en la edad adulta, ocurren (aunque con mucha menos frecuencia) en adolescentes. (12)
La importancia de reconocer en forma independiente el cáncer en la adolescencia va aparejada a un conjunto de situaciones prácticas. Por ejemplo, los y las jóvenes adolescentes con cáncer suelen ser enviados a pabellones pediátricos para su atención. Esto a pesar de la evidente diferencia que existe, en diversos sentidos, entre estos dos grupos de pacientes. En otros casos, adolescentes con cáncer son enviados a salas oncológicas de adultos. Esta situación es claramente incómoda para los enfermos. El efecto del diagnóstico de cáncer para ellos es devastador; adaptarse a los efectos de la enfermedad y su tratamiento les es particularmente difícil. Pueden perder el control personal, es frecuente que presenten cambios en las relaciones personales, así como una gran incertidumbre y angustia ante el futuro. A pesar de que el panorama es complicado y difícil, algunos pasos se han tomado en la dirección correcta. Recientemente, en diferentes partes del mundo se han establecido unidades de atención a adolescentes con cáncer. (11)
La sintomatología clínica en este caso incluyó distensión abdominal, fiebre intermitente y dolor abdominal, además de los síntomas generales clásicos. Las características clínicas del neuroblastoma en adolescentes son similares a aquellos que se observan en los niños. La única excepción es que la implicación de médula ósea ocurre con menos frecuencia y existe una frecuencia más alta de metástasis en sitios poco frecuentes como el pulmón o el cerebro. El neuroblastoma en los adolescentes o en adultos tiene un peor pronóstico independientemente del estadio o el sitio. (13)