INTRODUCCION.
El síndrome nefrótico (SN) se originaa partir de una enfermedad glomerular. Es de distribución mundial y puede ser la expresión de una gran variedad de afecciones: estados infecciosos, tóxicos, alérgicos, diversas enfermedades sistémicas como la amiloidosis, diabetes, infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (HIV), nefropatia crónica del transplante, drepanocitosis, alteraciones que originan una obstrucción del drenaje venoso renal y finalmente puede ser debido a enfermedades renales primitivas (Rondon Nucete et al 2002). El SN se define como el conjunto de perturbaciones clínicas y biológicas secundarias a la pérdida urinaria de proteínas en cantidad suficiente (> de 50 mg/kg/día) para provocar hipoalbuminemia (< 3 gramos/litro) además de sensibilidad a las infecciones bacterianas, complicaciones trombo-embólicas, hiperlipidemia, edemas, ascitis, derrame pleural e hidrocele (anasarca) (Cameron, 1998). Los edemas que son una de las complicaciones más importantes del SN constituyen una expansión anormal del volumen intersticial (VI), uno de los componentes del espacio extracelular (EE) mientras que el volumen plasmático (VP), el otro componente del EE permanece normal o ligeramente aumentado (Levick, 1991). El aumento del VI es producto de la acumulación de sodio en el EE debido a una retención renal anormal de sodio y a las modificaciones de las fuerzas que intervienen en la ley de Starling que dirigen el intercambio de líquidos a nivel de los tejidos blandos (Deschenes et al, 2002). El propósito de esta revisión es el de actualizar los conceptos sobre los mecanismos moleculares de la retención del sodio y proponer algunas nuevas alternativas en el tratamiento de los edemas del SN.
MECANISMOS MOLECULARES DE LA RETENCIÓN RENAL DE SODIO
En primer término se hace un recordatorio fisiológico sobre el metabolismo del sodio y del agua en el EE, que se compone de dos compartimentos: el VI y el VP. El medio extracelular es una solución salina en el cual la presión osmolar está ligada fundamentalmente a la concentración de sodio (95%). El VI está regulado por fenómenos pasivos: los intercambios de agua y de solutos con el VP a través de la pared endotelial de los capilares y el drenaje linfático. Los intercambios transcapilares se rigen por las reglas clásicas de la difusión de solutos en función de los gradientes de concentración y de la filtración de los líquidos, y de los gradientes de presión hidrostática que siguen la ley de Starling. El drenaje linfático recicla dentro del VP el exceso de líquido intersticial producido por los intercambios transcapilares. El volumen plasmático se relaciona directamente con la ingestade sodio y de agua. Las pérdidas renales de sodio y agua se ajustan a las cantidades ingeridas, menos las pérdidas insensibles.
El volumen y la osmolaridad del plasma se regulan por mecanismos independientes. Los receptores de volumen de laaurícula derecha, del aparato yuxtaglomerular y de la circulación hepática controlan la reabsorción y secreción de sodio en el túbulo colector por la aldosterona (segmento cortical y medular externa) y el factor natriuretico atrial (medular interna). Los osmoreceptores del IIIe ventrículo del sistema nervioso central controlan la reabsorción de agua libre en el túbulo colector por la vasopresina. En el SN y debido a una estimulación en la reabsorción tubular de sodio la eliminación renal de sodio está prácticamente abolida. Así se acumula el sodio ingerido en el VE y, como consecuencia, se expande el compartimiento intersticial mientras que el VP es normal o discretamente elevado (Koomans et al, 1986). A continuación se analizarán los mecanismos moleculares que participan en la reabsorción y secreción renal de sodio referidos a la filtración glomerular,a los mecanismo tubulares y a otros mecanismos asociados.
Filtración glomerular
La capacidad de secretar sodio por la porción medular interna del túbulo colector bajo la influencia del factor natriurético atrial (ANF) evita la retención de sodio hasta que la filtración glomerular tiene un valor de 10 ml/min/1.73m2 de SC, mecanismoque esta inhibido en los pacientes nefróticos (Czekalski et al, 1988). Se ha sugerido que la relación entre el clearance de la creatinina y la eliminación urinaria de sodio es importante pero reducida. Las modificaciones de la filtración glomerular pueden influenciar la retención renal de sodio pero no son responsables de su importancia.
Mecanismos tubulares
La micropunción de segmentos tubulares superficiales de ratas expuestas a la puromicina y a la adriamicina ( un modelo unilateral el cual permite en el mismo animal un riñón proteinurico y un riñón control), muestra que la cantidad de sodio que llega al túbulo colector es igual en el riñón proteinurico y en el riñón normal, pero la orina final del riñón nefrótico contiene tres veces menos sodio que la orina que proviene del riñón normal lo que sugiere que la estimulación de la reabsorción tubular de sodio tiene lugar en el túbulo colector (Ichikawa et al, 1983). El túbulo colector está constituido por las células principales y por las células intercalares a y b, siendo la polaridad de la célula principal la responsable del mecanismo molecular de la reabsorción de sodio. La salida activa de sodio se produce en el polo basal del lado capilar de la célula por la bomba de sodio: se consume una molécula de ATP por tres iones de sodio extraídos y dos iones potasio que se transfieren al interior de la célula. La célula capta el sodio por su polo apical, lado urinario a través delcanal epitelial de sodio sensible al amiloride (ENaC) que funciona en el sentido del gradiente de concentración. En la rata nefrótica por la puromicina (PAN) el transporte transepitelial de sodio se encuentra significativamente aumentado en el tubulo colector aislado y microperfundido, mientras que es nulo en ese mismo segmento en las ratas control (Ichikawa et al, 1983).
Una estimulación hidrolítica máxima de la bomba de sodio ha sido encontrada en los túbulos corticales obtenidos por microdisección en el modelo PAN durante la fase de proteinuria y ascitis (Vogt et al, 1991). Ella es específica del túbulo colector cortical y no ha sido demostradaen el túbulo contorneado proximal, ni en la rama ascendente gruesa del asa de Henle ni en la parte medular externa del túbulo colector (Deschenes et al, 2001). La estimulación de la actividad hidrolitica de la bomba de sodio en el tubulo colector cortical se asocia con: a)disminución de la cantidad final de sodio urinario, b)un balance sódico positivo y c) con el volumen de la ascitis. Durante esta fase, el sodio urinario final se asocia significativamente con la actividad de la bomba de sodio en el tubulo colector cortical (Deschenes et al, 2000). La estimulación de la bomba de sodio es secundaria a una superexpresión de la subunidad a a nivel de la membrana basolateral de la célula principal en relación con la inducción de copias de las subunidades a y b de la bomba mientras que la expresión de las copias de la subunidad g no se modifican (Deschenes et al, 2001).
Se ha observado, en animales de experimentación, que el amiloride previene completamente la disminución del sodio urinario, el balance sódico positivo y la aparición de la ascitis, a pesar de la aparición de una proteinuria masiva por lo que se ha sugerido que eltransporte apical excesivo de sodio es secundario a la activación del canal epitelial de sodio (Deschenes et al, 2001).
Se ha comprobado una inhibición de la secreción de sodio por el túbulo colector de la medular interna. Existe una pobre respuesta natriurética luego de la administración del péptido natriuretico atrial (ANP) en los pacientes nefróticosy en animales de experimentación (Perico et al, 1989). Esta situación fisiopatológica se debe a una disminución en la concentración intracelular de la guanocina monofosfato cíclico (GMPc), el segundo mensajero para la acción del ANP (Valentin et al, 1998), debido a un estimulo de la actividad de las correspondientes fosfodiesterasas, que destruyen este nucleótido cíclico. La inhibición del ANP explica la ausencia de secreción de sodio en el túbulo colector de la medular interna como respuesta al exceso de reabsorción de sodio en el túbulo colector cortical. Este mecanismo también se observa en modelos no proteinuricos de retención renal de sodio, como la cirrosis hepática y la insuficiencia cardiaca de alto gasto (Ni et al, 2001).
Los controles hormonales clásicos de la regulación del transporte de sodio en el túbulo colector son el sistema renina aldosterona y la vasopresina, pero no son responsables de la retención del sodio durante el SN. Por ejemplo los pacientes analbuminémicos no presentan edemas a pesar de una presión oncótica muy disminuida. Por otra parte, la volemia de los pacientes nefróticos con edemas es normal en el 84 % de ellos, baja en un 2% de los mismos y anormalmente elevada en el 14%, restante (Geers et al, 1984). Los niveles plasmáticos de la vasopresina se encuentran muy elevados en los niños con SN y proteinuria importante y se correlacionan con los niveles deactividad de la renina plasmática (ARP) (Trachtman 1988), pero la reserva funcional de la bomba de sodio no es movilizada por la vasopresina en las células principales del túbulo colector de ratas nefróticas (Deschenes et al 2001).
Mecanismos asociados
Existen otros mecanismos que pueden contribuir al edema del SN. Sin embargo, un mecanismo común a la alteración glomerular y tubular no es factible. Es posible que influyan la nefrina y la podocina,componentes específicos del complejo macromolecular de los diafragmas de las hendiduras glomerulares, y el factor de transcripción WT1,específico del podocito en los riñones, ya que la alteración primaria de estas moléculas origina un SN con edemas sin que ellas sean expresadas en el aparato tubular (Holzman et al, 1999). Por tanto debe existir un nexo entre la proteinuria o las modificaciones de las proteínas plasmáticas y los mecanismos moleculares responsables de la inducción de la reabsorción de sodio en el túbulo colector cortical.
Efecto directo de la proteinuria.
Esta hipótesis se basa en el modelo PAN, es decir un síndrome nefrótico unilateral originado por la puromicina (Ichikawa et al 1983). En este modelo se ha observado que algunos factores de crecimiento sufren un proceso anormal de ultrafiltración durante el síndrome nefrótico y pudieran ser los responsables de las alteraciones en el funcionamiento tubular, por ejemplo, el IGFI (Factor de crecimiento insulino-símil) el cual tiene la capacidad de activar el transporte de sodio en animales de experimentación a través de un receptor apical y el HGF (Factor de crecimiento hepático) cuyo receptor se encuentra presente en el polo apical del túbulo colector (Wangs et al, 1999). La activación apical directa del canal del sodio sensible al amiloride (ENaC) puede originar una inducción transcripcional de la bomba de sodio secundaria a una elevación de la concentración intracelular de sodio (Feraille et al, 2001).
La teoría "proteinurica" no explica: 1) la caída total de la natriuresis, en los síndromes nefróticos provocados por la administración sistñemica de puromicina, la cual es diez veces mayor que la observada en los riñones proteinúricos expuestos unilateralmente a la puromicina (Deschenes et al, 2000); (2) la aparición previa de la retención renal de sodio a la proteinuria masiva en el modelo PAN (Deschenes et al , 2000); 3) la retención renal de sodio en los modelos en los cuales no existe proteinuria responsables de los edemas en la cirrosis hepática, la insuficiencia cardiaca de alto gasto y en las patologías digestivas con una pérdida fecal masiva de proteínas con hipoalbuminemia, como en el caso de la linfagiectasias y las enfermedades de Crohn yde Ménétrier.
Cambios en las proteínas plasmáticas
La proteinuria no condiciona de manera sistemática una disminución de todas las proteínas plasmaticas. Algunas, tienen un nivel plasmático elevado como consecuencia de su peso molecular o de su síntesis elevada debida a la alteración del metabolismo proteico. Es el caso de varias proteínas de la coagulación y del metabolismo lipídico, factores de crecimiento y citoquinas del sistema inmunitario. Ciertas especies moleculares pueden modificar el funcionamiento tubular, por ejemplo las proteasas circulantes a través de los receptores activados de la proteinasa (PAR) que se expresan en los riñones tienen la capacidad de activar la vía de la creatín-fosfo-quinasa (PKC), la cual modula la actividad de los ENaC (Dery et al, 1998). Además,los factores de crecimiento que tienen receptores en el polo basolateral del túbulo colector como el Factor de Crecimiento Epidermal (EGF) oel TGF-b cuyo niveles son muy elevados durante el síndrome nefrótico (Stokes et al, 1998).