Farmacodinámica
Mecanismo de acción.
Las estatinas son inhibidoras de la 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A (HMG-CoA) reductasa. Esta enzima cataliza la conversión de la HMG-CoA a mevalonato, que es un metabolito clave en la biosíntesis de colesterol. Su bloqueo se produce debido al gran parecido estructural que exhiben estos fármacos con el HMG-CoA. La afinidad de las estatinas por la enzima de 1.000 a 10.000 veces la del sustrato natural. La reacción concreta sería:
En la que una molécula de HMG-CoA se reduce mediante la actuación de la HMG-CoA reductasa y la coenzima NADPH dando como resultado Mevalonato y CoA. La inhibición de las estatinas se realiza de forma competitiva, parcial y reversible.
El bloqueo de la síntesis hepática del colesterol produce una activación de las proteínas reguladoras SREBP (sterol regulatory elements-binding proteins), que activan la transcripción de proteínas y, por tanto, producen una mayor expresión del gen del receptor de LDL y un aumento en la cantidad de receptores funcionales en el hepatocito. 5
Por otra parte, se ha demostrado que las estatinas también producen la inhibición del antígeno 1 asociado con la función de los linfocitos (LFA-1: lymphocyte function-associated antigen-1). 6 La LFA-1 es una glucoproteína de la familia de las integrinas expresada por la superficie de los leucocitos. Cuando la LFA-1 es activada por determinados receptores, se une a la molécula de adhesión intracelular-1 (ICAM-1 o CD 54) y estimula la extravasación de los leucocitos y la activación de los linfocitos T.
Esto significa que la LFA-1 es un agente proinflamatorio y que su inhibición es beneficiosa en procesos como la artritis reumatoidea y el rechazo de homoinjertos. Se demostró que las estatinas y, en especial, la lovastatina, se unen a un sitio del dominio de LFA-1, actualmente designado sitio de lovastatina. Este es el mecanismo molecular mediante el cual la lovastatina, la simvastatina y, en menor grado otras estatinas, inhiben la LFA-1. 7 Se trataría de uno de los mecanismos antiinflamatorios y, por ende, antiaterogénicos que poseen las estatinas.
Efectos
Como consecuencia de la inhibición de la HMG-CoA disminuyen los niveles de colesterol total y LDL, sustancias íntimamente relacionadas con la aterosclerosis y el aumento del riesgo cardiovascular. La apolipoproteína B también disminuye sustancialmente durante el tratamiento con estatinas. Además, algunas estatinas aumentan moderadamente el C-HDL y reducen los triglicéridos plasmáticos. Como resultado de estos cambios, el cociente entre Colesterol total y Colesterol HDL, así como el cociente entre Colesterol LDL y Colesterol HDL se reducen. 1
Aparte de sus efectos sobre el perfil lipídico, las estatinas tienen otros efectos cardiovasculares beneficiosos, especialmente sobre la pared arterial, conocidos como efectos pleiotrópicos y que explicarían el beneficio adicional no atribuible a la reducción del cLDL observado en muchos estudios de intervención. 8 Al inhibir la HMG-CoA reductasa, las estatinas interfieren en la formación de isoprenoides a partir del mevalonato. 9
Los isoprenoides son moléculas, como el farnesilpirofosfato (FPP) y el geranilgeranilpirofosfato (GGPP), derivadas del metabolismo del mevalonato, que sirven como etiquetas lipídicas para la modificación postraduccional de una gran variedad de proteínas, incluyendo la subunidad gamma de las proteínas G y las proteínas pequeñas unidoras de GTP. Como consecuencia de esto, la prenilación de las proteínas G (Rho, Rac, Rac1, Rab y Ras) se reduce. La prenilación de estas moléculas es necesaria para su anclaje a la membrana celular y, así, poder ejercer su mecanismo de acción relacionado con la migración, la diferenciación y la proliferación celular. En líneas generales, estimulan vías proinflamatorias e inhiben mecanismos útiles para la homeostasis del endotelio. A través de estos potenciales efectos sobre las proteínas celulares, las estatinas pueden tener una serie de propiedades antiateroscleróticas y antitrombóticas, como la inhibición del crecimiento de la célula muscular lisa, la adhesión celular, la activación plaquetaria y la secreción de proteína C reactiva, entre otras. 4
El ácido mevalónico, puede actuar, además, en forma directa inhibiendo la síntesis de óxido nítrico (NO), en un proceso dependiente de la inhibición de la genilgeranil transferasa. El óxido nítrico es una molécula esencial para la adecuada función y vasodilatación del endotelio. A esto hay que añadir los efectos resultantes de la inhibición de la LFA-1, lo cual termina incidiendo de forma importante sobre la función endotelial de los vasos sanguíneos.
Estatinas y función endotelial
Las estatinas mantienen y mejoran la función endotelial al aumentar la biodisponibilidad del óxido nítrico, que es sintetizado por la enzima óxido nítrico sintetasa (eNOS). El óxido nítrico es el principal regulador de la homeostasis de las arterias y de la vasodilatación endotelio dependiente. Las funciones del óxido nítrico son, entre otras, la inhibición de mecanismos proinflamatorios y actúar como antioxidante sobre las lipoproteínas. 10 Las estatinas preservan y aumentan la biodisponibilidad del óxido nítrico de varias formas:
· La inhibición de la proteína Rho aumenta la expresión de la enzima sintetasa de óxido nítrico.
· Aumentando la semivida del RNAm de la enzima sintetasa de óxido nítrico.
· Reduciendo el exceso de caveolina, molécula que actúa como inhibidor de la enzima sintetasa de óxido nítrico.
· Inhibiendo la producción de superóxido.
Al proteger al óxido nítrico las estatinas disminuyen la agregación plaquetaria y la reducción del tromboxano A2 por parte de las plaquetas y así limitan la formación de la placa inestable. 11
Las estatinas aumentan, además, la expresión del activador tisular del plasminógeno e inhiben la expresión de endotelina-1, un potente vasoconstrictor con acción mitogénica. 12,13
Propiedades antioxidantes de las estatinas
La propia acción hipolipemiante reduce de por sí el estrés oxidativo. No obstante, las estatinas tienen mecanismos antioxidantes propios que inhiben la producción del radical anión superóxido: El superóxido es sintetizado por la NADPH oxidasa, enzima que se puede activar por la acción del receptor de membrana de la angiotensina II, tipo I (R-AT1). Las estatinas bloquean el R-AT1 y además inhiben la fosforilación de la NADPH oxidasa, inactivándola. 14,15
Inhibición de la proliferación del músculo liso
La proliferación del músculo liso, es un fenómeno central en la patogénesis de las lesiones vasculares, inclusive la reestenosis postangioplastia, la aterosclerosis postrasplante y la oclusión de los injertos venosos coronarios. Las estatinas bloquean la RhoA, uno de los mediadores de la proliferación del músculo liso. 16
Acción antiinflamatoria
La aterosclerosis tiene un fuerte componente inflamatorio caracterizado por la presencia de monocitos, macrófagos y linfocitos T en la placa. Este proceso es inducido por citoquinas proinflamatorias, radicales libres y déficit de óxido nítrico. 17 Las estatinas, además de aumentar la biodisponibilidad de óxido nítrico inhiben a varias de las citoquinas proinflamatorias. 18
Un marcador de inflamación y también factor pronóstico de riesgo de enfermedad coronaria es la proteína C reactiva (PCR). 19 Se considera que la PCR es también proinflamatoria, ya que al unirse al LDL-C de la placa ateromatosa, activa el complemento e induce la expresión del inhibidor 1 del activador del plasminógeno (PAI-1), reduce la expresión de la eNOS y aumenta la expresión de las moléculas de adhesión. 20, 21 Por lo tanto, es válido suponer que el descenso de los valores plasmáticos de PCR podría ser beneficioso.
Los grandes estudios con estatinas, como el AFCAPS/ TexCAPS, mostraron reducción de PCR en sangre. Por su acción antiinflamatoria, las estatinas aumentan la estabilidad de la placa ateromatosa, y gran parte de la disminución de las complicaciones coronarias es atribuible a este mecanismo. Los estudios preclínicos demostraron que las estatinas reducen la acumulación de macrófagos en la placa ateromatosa e inhiben la producción de metaloproteinasas por los macrófagos activados. Las metaloproteinasas tienen la capacidad de degradar proteínas de sostén y por lo tanto son en parte responsables del accidente de placa con formación de trombo. 22
En resumen, podríamos decir que hay, además de la disminución directa del colesterol, cuatro mecanismos por los cuales las estatinas podrían prevenir las enfermedades cardiovasculares:
1. Mejorando la función endotelial
2. Modulando la respuesta inflamatoria
3. Estabilizando la placa de ateroma
4. Previniendo la formación del trombo
En el gráfico adjunto, se puede apreciar la compleja interacción de moléculas y funcionalismos que llevan a conseguir los efectos de las estatinas.