Factores ambientales de riesgo, radicales libres y enfermedad. Revision
Autor: Dr. Jaime Altamar Rios | Publicado:  25/09/2007 | Medicina Preventiva y Salud Publica | |
Factores ambientales de riesgo, radicales libres y enfermedad. Revision.

RESUMEN

 

    En vista del rápido y progresivo aumento de anomalías congénitas (A.C) y enfermedades cardiovasculares (CV), autoimmunes y tumorales desde hace treinta años en el Hospital Departamental de Villavicencio en el Departamento del Meta, Colombia, realizamos un estudio epidemiológico desde 1985 a 1995. Se encontró que en ese tiempo se duplicó la tasa de AC. Se paso de 97 casos en 1985 a 189x100.000 habit. en 1995 y a 596, en 2006; así como  altas cifras de las otras patologías en los familiars de esos pacientes que vivían bajo las mismas condiciones de vida. Se encontraron los siguientes factores ambientales de riesgo: Dieta no balanceada deficiente en vitaminas del complejo B, Diabetes mellitus, Alcoholismo y Tabaquismo. En 1970 aparecen los Herbicidas (Glifosato, Paraquat y otros) a los que atribuimos el aumento de la tasa. Estos factores actúan a nivel de la respirtación cellular mitochondrial con baja producción de energía; esta depleción altera la bomba de Na/K, ocasionando edema intra y extracelular para determinar la Inflamación Crónica Inespecífica, de la que se liberan los Radicales libres y otros elementos tóxicos que por oxidación producen las enfermedades cardiovasculares y autoinmunes, y por mutación originan el cancer y anomalías congénitas. Sugerimos también a la Lisozyma como el factor supresor tumoral.

 

INTRODUCCION

 

   Han transcurrido ya unos 30 años cuando empezamos a observar en Villavicencio, Colombia, un aumento progresivo de pacientes con malformaciones congénitas y otras patologías. En 1982 decidimos realizar una encuesta sencilla por dos años, en la que encontramos que la mayoría de los pacientes  procedía de áreas rurales sometidas a la aspersión aérea intensiva con Herbicidas (Paraquat y Glifosato) para el control de maleza en los cultivos de arroz y soya. Además, gran número de familiares presentaba manifestaciones de hipovitaminosis B, enfermedades malignas, cardiovasculares y autoinmunes. También se observó la ingestión de una alimentación básicamente hidrocarbonada, muy pobre en verduras y frutas. Igualmente existía un alto consumo de alcohol y tabaco; algunos diabéticos, obesos, así como la exposición a agroquímicos. Considerando que algunos de estos factores de riesgo: dieta no balanceada, alto consumo de alcohol y tabaco, siempre han existido manteniendo una cifra media de malformaciones congénitas de 15-25x100.000 habitantes, hemos de aceptar que al agregarse de manera intensiva los Herbicidas, la media se haya disparado. Por esta razón hemos juzgado que estos factores y las patologías debían estar relacionados entre sí. De ahí que procediéramos  mejor a llevar a cabo un estudio más amplio, extendiéndolo a diez años, de 1985 a 1995.

 

   Durante esos diez años se registraron 360 pacientes con anomalías congénitas vistos en consulta con sus respectivas familias que viven bajo las mismas condiciones de vida. Buscamos la posible influencia de factores teratógenos involucrados en el ambiente. Se indaga sobre la coexistencia de patologías congénitas en otros  familiares, la procedencia,  y la relación con las áreas de aspersión aérea con herbicidas, las condiciones socio-económicas y culturales, la edad de los padres, hábitos alimenticios, consumo de alcohol, tabaco, drogas psicoactivas, antecedentes patológicos familiares: diabetes, enfermedades cardiovasculares, autoinmunes, cáncer, otras y antecedentes prenatales. Con el fin de ver el movimiento anual de la incidencia durante ese período caracterizado, desde unos diez años antes, por la aplicación masiva de Herbicidas  para los cultivos de arroz, soya y sorgo, se revisan los archivos de Salud, de 1985 a 1995, acompañándolos de la respectiva población anual. Con el propósito de obtener información porcentual revisamos 1236 nacimientos durante un año en el Hospital Departamental de Villavicencio. A los pacientes y a sus familiares se les practicaron los exámenes de rutina, glicemia, colinesterasa, serología VDRL, etc.

 

   Como señalamos en nuestro estudio ya publicado (3), el 61% de los pacientes procedía de áreas rurales sometidas a intensa fumigación aérea con Paraquat y Glifosato, en promedio ocho veces al año. En 1985 hubo una tasa de 97 pacientes x 100.000 habitantes, y ya en 1995 había subido a 189x100.000, en el Departamento del Meta, y en el área de la Sierra Nevada, al norte del país, en el 2005, ya alcanzaba la espeluznante cifra de 600x100.00. Esto es, que en el Dpto. del Meta, del 85 al 95  la tasa por cien mil se duplicó. El 80 % de las familias fue clasificado dentro del rango de clase baja y el 15% como clase media baja y solo un 5% de clase media alta. La patología más común en los 360 pacientes fue la hendidura del labio y la hendidura del paladar con el 30%. Indistintamente, en el 43% las anomalías se presentaron asociadas, dos o más. El 90% de los padres ingería una alimentación basicamente hidrocarbonada (arroz, papa y yuca), baja en proteínas y muy pobre en verduras y frutas. El consumo intenso de alcohol y tabaco osciló entre el 80 y 70% respectivamente, pero no se encontró consumo de drogas psicoactivas. El estudio genético solo fue positivo en tres pacientes con síndrome de Down. Las patologías congéneres en los familiares fueron: autoinmunes 38%,  cardiovasculares 34%, malignas 31%, congénitas 15%, (no existen parámetros estadísticos en la literatura mundial). El 40% de las madres se encontraba entre los 33 y 45 años y el 5% por debajo de los 17 años. Por todo lo anterior, deducimos que en nuestro medio podemos señalar la existencia de algunos factores ambientales de riesgo: 1- Una dieta no balanceada, hidrocarbonada y rica en grasas saturadas, con déficit de Vitaminas del complejo B, 2- Diabetes mellitus, 3- Alcohol, 4- Tabaco, 5- Herbicidas, etc. El índice de obesidad familiar o sobre peso estuvo en un 25%, mientras otros se mostraban desnutridos.

 

ETIOLOGIA

 

   A pesar de la enorme preocupación que estas patologías han despertado, ha existido un gran desconcierto en cuanto a la aclaración de la etiología, no existiendo una base científica en qué sustentar dicha apreciación, tal vez por la disímil naturaleza de los factores involucrados. Por ello nos esforzamos por encontrar una explicación que vincule esos diferentes factores. Partimos entonces del que consideramos más importante, el nutricional, y para ello apelamos a la concepción bioquímica de la Biología molecular teniendo en cuenta el déficit nutricional de las vitaminas del complejo B hasta llegar a la formación de sustancias biológicamente activas, altamente tóxicas, como son los Radicales libres y otros factores. Ello parece ir aclarándonos los mecanismos etiológicos de esas patologías congénitas, malignas, cardiovasculares y autoinmunes.    

   Los factores de riesgo como la dieta no balanceada, el alcohol y  el tabaco siempre han existido en nuestro medio, pero en los últimos años la diabetes aumenta cada vez en Colombia, a consecuencia de la perversión de los hábitos dietéticos. Y a partir de 1971 se suma otro factor importante, el de los Herbicidas, como el Paraquat y el Glifosato, en la agricultura y luego para los cultivos, llamados, ilícitos, que en realidad no lo son, lo ilícito es la cocaína. Todos estos factores ambientales tienen su centro de acción a nivel de la mitocondria donde se produce la energía o sea, en la respiración celular, y tienen una actividad teratógena y carcinógena de una manera indirecta a través de los Radicales libres y otros elementos tóxicos que ellos inducen; como veremos. El organismo normalmente produce una pequeña cantidad de Radicales libres: anión superóxido (O2-), peróxido de hidrógeno (H2O2) y radical hidroxilo (OH’) , por cuanto un 3-5% del O2 que ingresa a la célula para oxidar la glucosa y producir energía se transforma en especies contaminantes o Radicales libres (1,2), agentes muy oxidantes. Pero el organismo cuenta con los mecanismos enzimáticos defensivos (superóxido dismutasa, glutatión peroxidasa y catalasa), en particular para el anión superóxido y el peróxido de hidrógeno,  más no para el radical hidroxilo (2). Esas enzimas disminuyen con la edad. Es esta producción endógena de Radicales libres la encargada del envejecimiento normal. Esto quiere decir que los Radicales libres se producen en el curso de la cadena respiratoria mitocondrial y para mantener sus niveles normalmente bajos se hace indispensable el suministro de una dieta balanceada con vitaminas del complejo B y minerales.

    Sin embargo, existe un mecanismo exógeno de producción de Radicales libres. Son muchos los factores que inducen un exceso de producción de ellos hasta sobrepasar las capacidades defensivas naturales, ocasionando daño progresivo en diversas estructuras biológicas celulares en su acción oxidativa (3). Estos Radicales libres son mediadores tóxicos que se liberan, en este caso, del complejo proceso de la Inflamación Crónica Inespecífica (3) que puede dispararse por la acción de diversos factores ambientales asociados con el metabolismo mitocondrial de la respiración celular (3-5): 1- Dieta no balanceada con déficit de Vit. del complejo B. 2- Diabetes, 3- Alcohol, 4- Tabaco, Cocaína, 5- Herbicidas,  etc. De todos estos factores de riesgo el más importante es el relacionado con la nutrición y por distintas vías ellos conducen a un punto de convergencia constituido por una baja producción de energía  (adenosíntrifosfato o ATP) (3), con alteración de la bomba de Na/K. Esta, a su vez, da lugar a un edema intra y extracelular, a partir del cual se desarrolla una compleja cascada de reacciones que constituyen la Inflamación Crónica Inespecífica (3). De este proceso se liberan los Radicales libres y otros mediadores tóxicos causantes de diversas enfermedades (3-6): 1-  Congénitas, 2- Malignas, 3- Autoinmunes, 4- Cardiovasculares, 5- Diabetes-2, etc. (Fig. 1).

                  
Liberación
de Radicales libres.  

Dieta no balanceada.

 

   Todos estos factores alteran la degradación de la glucosa con baja producción de moléculas macroérgicas de  ATP. Para formar energía la célula utiliza los mecanismos aerobio y anaerobio. Una molécula gramo de glucosa produce por ambos sistemas 38 mol. de ATP. Dos de ellas por glicólisis anaeróbica en el citoplasma y 36 por vía oxidativa en la mitocondria (Ciclo de Krebs y fosforilación oxidativa (Fig. 2)), mediante una secuencia sucesiva y coordinada de reacciones y pasos de electrones catalizados por diversas enzimas encargadas de la transferencia de hidrógeno, la decarboxilación y la acetilación, enzimas estas activadas por Nicotinamida, Vit. B2, B1, B12, Coenzima-A o ácido pantoténico y minerales, etc.

   De esta manera, un déficit de estas vitaminas determina una alteración en la cadena de catabolización en el C. de Krebs con depleción energética de ATP y eliminación de especies intermedias de O2 muy reactivas, los Radicales libres. Así la célula reduce sus procesos oxidativos. Este bajo rendimiento de la cadena respiratoria mitocondrial de ATP deteriora la bomba de Na/K energeticodependiente determinando un deficiente transporte de Na, por lo que este permanece intracelularmente un tiempo más prolongado (despolarización celular prolongada) con aumento isosmótico de agua, con el respectivo edema intracelular y salida de K (2,3). Seguidamente se presenta una difusión de Na al interior de la célula insuficiente como para invertir el potencial de membrana con retención del mismo en el espacio intersticial dando lugar a edema extracelular. Aquí se rompe el equilibrio funcional del tejido. Este fenómeno es el punto de partida de la Inflamación Crónica Inespecífica con liberación de Radicales libres y otros elementos (3). Esta es la primera manifestación clínica de las enfermedades autoinmunes (7). Muchos agentes tóxicos causan lesión celular interfiriendo sustratos o enzimas de la cadena respiratoria celular o sea el C. de Krebs y la fosforilación oxidativa a nivel de la membrana interna y matriz mitocondrial. Generalmente este edema pasa inadvertido. Para que exista una absorción adecuada de los micronutrientes, entre ellos las Vit del complejo B, se requiere una normal estructura microvascular de la vellosidad duodenal. Pero en condiciones patológicas de la cadena respiratoria de larga data o de enfermedades diarreicas recurrentes en la infancia, parte de las vellosidades puede sufrir una necrosis con disminución de la capacidad de absorción (2).

 

Diabetes mellitus

 

   En la Diabetes se presenta igualmente un descenso en la producción de ATP con la correspondiente falla de la bomba de Na/K-ATPasa y edema intra y extracelular, pero por un mecanismo diferente a la subalimentación. Normalmente para que se lleve a cabo el proceso degradativo oxidativo de la glucosa para producir ATP se requiere que ella se encuentre dentro de la célula, más concretamente en la mitocondria. Pero en la Diabetes parte de la glucosa se encuentra fuera de la célula por la deficiencia insulínica. Y esta glucosa que está por fuera de la célula, en el plasma, no se metaboliza, por lo que no da lugar a energía, con déficit de la misma, continuando el proceso señalado.

 

Alcohol

 

   En el alcoholismo crónico se opera un proceso metabólico semejante al ocurrido en la alimentación no balanceada con déficit de Vit. del complejo B, pero como consecuencia de una deficiente absorción y biodisponibilidad de micronutrientes, secundaria al edema de la mucosa intestinal, en particular la duodenal, producida por la permanente irritación alcohólica, como lo señaló Green (8), en 1983. La baja generación de ATP conduce a la Inflamación Crónica Inespecífica y a ello hay que sumarle la acción tóxica propia del alcohol. Desde hace ya cuatro décadas se empezó a incriminar al alcohol como factor teratógeno y cancerígeno (9-12).

 

Tabaco

 

   Independientemente de  las muchas sustancias tóxicas que se eliminan con el humo del tabaco, la nicotina determina una gran actividad vasopresora simpática con aumento del metabolismo basal hasta un 10% (13) a consecuencia del bloqueo a la recaptación de la norepinefrina en el botón presináptico para su posterior reciclaje (5,6,13,14). Ello lleva a que esta hormona permanezca en la hendidura sináptica un tiempo más prolongado activando los receptores simpáticos postsinápticos. Así va a existir un mayor consumo de energía con déficit en las reservas de ATP y la consecuente falla en la bomba de Na/K, edema intra y extracelular para dar inicio a la Inflamación Crónica Inespecífica con liberación de Radicales libres y otros (1).  Por otra parte, la mayor desintegración de ATP lleva a un aumento de AMPc que activa la fosforilasa para liberar glucosa del glucógeno con el propósito de mantener disponible la fuente de energía a partir de este, pero a través de la glicólisis anaeróbica (1,2), con pobre producción de ATP y desperdicio de glucosa. Esto determina acumulación de ácido láctico y fosfatos inorgánicos; así se reduce el pH intracelular con aglutinación de la cromatina y su condensación por debajo de la membrana nuclear (2). El tabaco es tal vez el factor cancerígeno más importante en el mundo y produce más muertes que las armas. A parte de la nicotina debemos señalar igualmente la presencia en el tabaco de hidrocarburos aromáticos policíclicos que se acumulan en los bronquios determinando carcinoma específico en las vías respiratorias.

 

Herbicidas

 

   Estos compuestos penetran los frutos que se consumen y con la lluvia son arrastrados a las fuentes de agua que surte a la población. Todos estos venenos tienen su centro de acción en la respiración oxidativa (1-3,14,15). El Paraquat compite con la Nicotinamida, en forma de NAD (nicotinadeníndinucleótico) y la desplaza en el C. de Krebs en sus tres niveles (á. isocítrico, á. acetoglutárico y á. málico) (Fig. 2) para formar paraquat-piridinil (14), con lo que se cambia el mensaje del Ciclo, reduciéndose la producción de ATP con liberación de Radicales libres. Según Wlliams y cols. (16), el Glifosato inhibe algunos aminoácidos esenciales como es el caso del triptófano y la fenilalanina, así como la biosíntesis de la tirosina, inactivando, en consecuencia, la Lisozima, enzima encargada de la activación de los genes supresores o moderadores de los genes promotores. Además, desplaza la Vit B2, en forma de FAD   (flavinadeníndinucleótido) en el C. de Krebs a nivel del a. succínico y, además, abre los canales del Ca en la membrana celular, acción que también ejerce el Tebutiurón, aumentando el Ca citosólico su acción catabólica para dar curso a la Inflamación Crónica Inespecífica con liberación de Radicales libres, etc (14). El Tebutiurón también desplaza la Nicotinamida del C. de Krebs al igual que el Paraquat.

 

Radiación

 

   Aunque las radiaciones no determinan una depleción de las moléculas de ATP y no entran como factores ambientales las incluimos por su importancia. Las radiaciones ionizantes, sea ultravioleta o solar, electromagnética X o la gamma o nuclear, tienen un mecanismo diferente para producir Radicales libres. Ellos solo dan lugar a Radical hidroxilo (OH’). Los originan directamente por radiolisis del agua tisular. El sitio de lesión, en términos generales, por acción del OH’, depende del tipo de radiación. Los UVB ocasionan cáncer cutáneo porque ellos no rebasan ese plano. En profundidad le siguen los Rx y luego los R. gamma, pudiendo acumularse en tejidos profundos y en la médula ósea, por lo que ambos están involucrados en las leucemias (1). Existen muchos otros factores de riesgo como los colorantes anilínicos, los preservativos alimenticios, medicamentos, etc.

 

Patogenia

 

   A pesar de existir diversos factores de riesgo, la naturaleza de la agresión siempre es la misma, salvo la radiación: la depleción energética de ATP, que determina alteración de la bomba de Na/K y esta, a su vez, edema intra y extracelular con ruptura del equilibrio funcional del tejido dando lugar a la cadena de reacciones que constituyen la Inflamación Crónica Inespecífica (Fig. 1). Esta se inicia de manera insidiosa, a menudo asintomática (1), pero observable en las enfermedades autoinmunes. Estos cambios, como en todo proceso inflamatorio, determinan trastornos en la permeabilidad vascular, acompañándose de marginación, adhesión, transmigración celular a través del endotelio y migración quimiotáctica. En el proceso de adhesión al endotelio, la transmigración y la quimiotaxis intervienen las moléculas adhesivas selectinas, la familia de las inmunoglobulinas e integrinas, así como los factores quimiotácticos y algunas citocinas (1). Esas alteraciones en la permeabilidad vascular con entrada de fluidos y células al área de la lesión por la acción quimiotáctica, lleva a la producción de perturbaciones metabólicas que van a determinar modificaciones estructurales irreversibles en el tejido lesionado con cambios funcionales en el mismo, llegándose a la formación de tejido fibroso. Este proceso es complejo debido a la gran cantidad de elementos involucrados. Esto es, según va apareciendo el edema extra e intracelular con ruptura del equilibrio funcional del tejido afectado se produce una serie de reacciones llamada Inflamación Crónica Inespecífica (3).

   En el desarrollo de estos mecanismos participan dos tipos de células: a- Inmunitarias (linfocitos); b- Inflamatorias (neutrófilos, eosinófilos, fobroblastos, macrófagos, monocitos, plaquetas y endoteliales) (17). En el curso de estas reacciones de la Inflamación Crónica Inespecífica se eliminan varias sustancias interrelacionadas: Radicales libres (18) PAF (18), citocinas recombinantes o fibrogénicas: TNF, IFN-y e interleucinas que coordinan las células inmunitarias e inflamatorias y determinan proliferación, diferenciación y quimiotaxis de las mismas; PDGF (factor de crecimiento derivado de las plaquetas) que juega papel importante en las enfermedades cardiovasculares y malignas (1), factores de crecimiento de los fibroblastos (FGF), epidérmico (EGF), factor-B transformador del crecimiento (TGF-B), prostaglandinas  endotelina y tromboxano (estos dos últimos son hipertensores).

    Al romperse el equilibrio funcional del tejido afectado con edema intra y extracelular se suceden dos fenómenos simultáneos: 1- Aparecen en el lugar afectado los macrófagos (1,3). Estos liberan Radicales libres, PAF, Interleucina-1 (IL-1), TNF, IFN-y, los factores de crecimiento, etc. 2- La depleción de las moléculas de ATP lleva también a un exceso del ión glutamato extracelular, por cuanto este necesita energía para su ingreso al citoplasma celular. Este ión glutamato es activado por el aminoácido glicina para ampliar los canales del calcio con entrada pasiva de gran cantidad de este catión al interior de la célula, desarrollándose así todo el proceso catabólico que se describe adelante. Este es el otro mecanismo por el cual actúa el herbicida Tebutiurón, y el Glifosato ejerce su alcance patológico.

  

    La IL-1, por su parte, actúa en tres esferas: 1- Estimula la proliferación, quimiotactismo e infiltración de los linfocitos T, que, a su vez, generan Interleucina-2-13, que participan en los fenómenos de adhesión al endotelio. Algunas de ellas estimulan la maduración de los linfocitos B hasta convertirlos en células plasmáticas generadoras de inmunoglobulinas (factores de adhesión al endotelio) y, además, la proliferación, maduración y quimiotactismo de los eosinófilos. Estos liberan factores tóxicos: proteína básica mayor, proteínas catiónicas y neurotoxina, indispensables para la acción “homicida”, tanto de los eosinófilos como de los linfocitos citotóxicos y asesinos. Esta es la razón de dicha infiltración observada en la histología de la Parotiditis recidivante y el síndrome de Sjögren (7). 2- Potencializa el ingreso del calcio al citoplasma celular (3). 3- Estimula el hipotálamo anterior responsable del aumento de la temperatura en la inflamación al liberar prostaglandina E (14).

 

Calcio citosólico. Reacciones catabólicas.

 

   Parece que la primera lesión ocasionada por los Radicales libres, en particular el radical OH’, sea un trastorno profundo en la funcionalidad de la membrana celular con pérdida de su permeabilidad selectiva, con aumento de la misma (1). Este fenómeno determina una afluencia masiva de calcio desde el espacio extracelular, la mitocondria y el retículo endoplasmático con incremento de la concentración del calcio citosólico que se comporta con una actividad tóxica al activar las enzimas catabólicas. Ello lleva a la pérdida de la homeostasis iónica y osmótica y otras funciones de la membrana.

   Las enzimas catabólicas activadas por el calcio son: proteinkinasa, endonucleasa, proteasa, fosfolipasa, etc (14). Con ello se agrava la Inflamación Crónica Inespecífica. La proteinkinasa activada crea poros en la membrana celular al contraer las moléculas proteicas alojadas en su espesor, con mayor entrada de calcio. La endonucleasa ocasiona una fragmentación de la cromatina nuclear ya aglutinada y condensada debajo de la membrana nuclear a consecuencia del bajo pH por el mayor consumo de ATP existente en el tabaquismo. Tal vez sea esta la explicación de la existencia de las células LE observadas en ocasiones en las enfermedades autoinmunes (las derivadas del tabaquismo). La proteasa activada fragmenta los filamentos citoesqueléticos que conectan la membrana plasmática con el interior de la célula presentando desprendimiento de la misma. Por su parte, la fosfolipasa activada degrada los fosfolípidos de la membrana celular con liberación del ácido araquidónico. Dos enzimas operan en la desintegración del ácido araquidónico, la lipoxigenasa, liberadora de leucotrienes, y la cicloxigenasa que da lugar a los endoperóxidos prostaglandinas, prostaciclina y tromboxano, así como PAF (factor de activación plaquetaria), con lesión del endotelio (disfunción endotelial), y gran cantidad de Radicales libres que van a activar más fosfolipasa. Los Radicales libres en exceso inhiben la vía de la prostaciclina (vasodilatador y antiagregante plaquetario) para desviarla hacia la formación de tromboxano, potente vasoconstrictor y agregante plaquetario con cierre del esfínter precapilar (14) y el consecuente aumento de la presión arterial, favorecida por la menor síntesis de Oxido nítrico (ON). Por su parte, el tromboxano activa la liberación de endotelina de las células endoteliales, otro gran vasoconstrictor, y PDGF, multiplicador de las células musculares lisas de las arterias (1) con engrosamiento de la pared arterial y la consecuente reducción de su luz y disminución de la irrigación sanguínea y tendencia al infarto (19). De ahí que estos factores, tanto PAF, como el tromboxano, la endotelina y el PDGF juegan papel fundamental en las enfermedades cardiovasculares (20).

 


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Revista de Medicina y Ciencias de la Salud, de periodicidad quincenal, dirigida a los profesionales de la Salud de habla hispana. ISSN 1886-8924