Factores de Riesgo Cardiovascular. Diabetes Mellitus Insulindependiente y no insulindependiente.3
Revascularización percutánea
Los hallazgos de varios estudios indican que la diabetes es un poderoso factor de riesgo para la reestenosis después de la angioplastia coronaría transluminal percutánea (ACTP). La reestenosis se define como un proceso de crecimiento intraluminal después de una angioplastia con éxito, y los factores de riesgo para la reestenosis deberían ser factores de riesgo para este proceso de crecimiento.
Sin embargo, no se ha podido comprobar que los factores de riesgo clásicos para la aterosclerosis, como el sexo masculino, la hipertensión sistémica, la hipercolesterolemia y la continuación del consumo de tabaco después de la ACTP estuvieran relacionados con el estrechamiento de la luz. Sólo la diabetes se ha comprobado en el seguimiento que tiene una relación independiente con la cantidad de estenosis del calibre intraarterial. Además de esto, los diabéticos tienen también una mayor incidencia de reestenosis después de la angioplastia con láser.
Adicionalmente, es preciso tener en cuenta, también, que los pacientes diabéticos tienen una tasa de reestenosis significativamente mayor después de la utilización de stents coronarios. En los estudios realizados se observó que, en la mayoría de los casos, la reestenosis del «stent» se debía a hiperplasia de las células musculares lisas, que puede ser el resultado de anomalías metabólicas características de los pacientes diabéticos. Sin embargo, todavía no están muy claros los factores específicamente responsables del mayor número de reestenosis en pacientes diabéticos.
TRASTORNOS DE LAS LIPOPROTEÍNAS EN LA DIABETES
Las anomalías metabólicas asociadas a la diabetes mellitus insulindependiente (DMID) y a la diabetes mellitus no insulindependiente (DMNID) provocan importantes alteraciones en la composición, transporte y metabolismo de las lipoproteínas. Es muy frecuente observar anomalías en las concentraciones plasmáticas de lípidos y lipoproteínas en individuos diabéticos, especialmente en sujetos con diabetes mellitus insulinodependiente no controlada y en muchos individuos con diabetes mellitus no insulindependiente (DMNID).
En el San Antonio Heart Study, se observó que la dislipemia era más frecuente en pacientes con diabetes mellitus no insulindependiente (DMNID) que en aquellos sin alteraciones del metabolismo hidrocarbonado (más del 60% frente a menos del 25% de los no diabéticos). Sin embargo, sólo el 25% de ellos conocían su problema lipídico y menos del 10% estaban recibiendo tratamiento.
Los datos del Framingham Heart Study indican que las elevaciones de los triglicéridos y de las liproteínas de muy baja densidad (VLDL), así como las reducciones de los niveles de liproteínas de alta densidad (HDL), tienen una prevalencia de unas dos veces más en diabéticos que en no diabéticos. Independientemente del origen geográfico o racial, los pacientes con diabetes mellitus no insulinodependiente tienen un exceso de dos a tres veces en el número de dislipemias, en comparación con la población no diabética correspondiente.
En las concentraciones y metabolismo de las lipoproteínas plasmáticas estudiadas en sujetos diabéticos, influyen factores específicos del estado diabético, es decir, el tipo de diabetes, el control de la glucemia, la resistencia a la insulina, la presencia de nefropatía diabética y el tipo y método de tratamiento precisado o empleado.
La aterosclerosis acelerada en la diabetes está causada, al menos en parte, por un perfil de lipoproteínas aterogénico. A menudo, el patrón aterogénico de las alteraciones de las lipoproteínas está presente durante años antes de la aparición de la hiperglucemia en ayunas y del diagnóstico de diabetes manifiesta. Esto puede explicar por qué el riesgo de enfermedad cardiovascular no está relacionado con la duración de la diabetes en pacientes con diabetes mellitus no insulindependiente (DMNID). Esto contrasta con la diabetes mellitus insulindependiente (DMID), en la que las anomalías de las lipoproteínas se producen en relación con la aparición de la hiperglucemia. Los principales factores que influyen en las concentraciones de lipoproteínas plasmáticas en la diabetes mellitus insulindependiente (DMID) son el control de la glucemia, el método de administración de la insulina y la presencia de nefropatía.
Triglicéridos y liproteínas de muy baja densidad (VLDL)
La alteración más constante de las lipoproteínas asociada a ambos tipos de diabetes es un aumento de los niveles de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL).
La diabetes mellitus insulindependiente (DMID) mal controlada induce una notable elevación de los triglicéridos mediante una combinación de producción exagerada y disminución de la eliminación de liproteínas de muy baja densidad (VLDL).
El incremento de la producción es una consecuencia del aumento de la movilización de ácidos grasos libres y de los niveles elevados de glucosa. Las concentraciones de ácidos grasos libres circulantes rigen la velocidad de esterificación de los triglicéridos en el hígado, estimulando tanto la síntesis de triglicéridos como la estructuración y la secreción de partículas de liproteínas de muy baja densidad (VLDL). El mantenimiento de la grasa almacenada en el tejido adiposo depende de la supresión por la insulina de la lipasa sensible a la hormona. En condiciones de déficit de insulina, la elevación de la glucosa en sangre y la movilización de ácidos grasos libres proporciona un sustrato para la síntesis de triglicéridos en el hígado con la posterior producción exagerada de liproteínas de muy baja densidad (VLDL).
La reducción de la eliminación de liproteínas de muy baja densidad (VLDL) se debe a la disminución de la actividad de la lipoproteinlipasa (LPL), ya que esta necesita a la insulina para el mantenimiento de niveles tisulares normales. Estas anomalías de la producción exagerada de liproteínas de muy baja densidad (VLDL) y de la eliminación son fácilmente reversibles con tratamiento insulínico.
En la diabetes mellitus no insulinodependiente, la anomalía más frecuente de las lipoproteínas es la hipertrigliceridemia provocada por los niveles elevados de liproteínas de muy baja densidad (VLDL). La principal razón de la hipertrigliceridemia en la diabetes mellitus no insulindependiente (DMNID) es la producción exagerada en el hígado de liproteínas de muy baja densidad (VLDL) ricas en triglicéridos, secundaria a un mayor flujo de sustratos, especialmente de glucosa y de ácidos grasos libres.
El aumento de la velocidad de transporte de ácidos grasos libres al hígado es un hecho simultáneo frecuente de la resistencia a la insulina . Además, la presencia de hiperglucemia y el aumento del flujo de ácidos grasos libres al hígado en la diabetes mellitus no insulindependiente (DMNID) ofrece un medio ideal para el aumento de la producción de liproteínas de muy baja densidad (VLDL). Por otro lado, los pacientes con diabetes mellitus no insulinodependiente tienen un defecto en la eliminación de triglicéridos y liproteínas de muy baja densidad (VLDL), ya que la actividad de la lipoproteínlipasa está deprimida en individuos con diabetes mellitus no insulindependiente (DMNID) y resistencia a la insulina.
Actualmente, se considera probado que la mejora del control de la diabetes, independientemente del método de tratamiento, va asociada a un descenso de los niveles de liproteínas de muy baja densidad (VLDL) (si bien corrige sólo parcialmente los niveles de VLDL en muchos pacientes).
Respecto a la relación entre lipoproteínas de muy baja densidad y la aterogénesis, los datos del Paris Prospective Study y del ensayo multinacional de la Organización Mundial de la Salud indican que los niveles elevados de triglicéridos tienen una asociación independiente con el aumento del riesgo de enfermedad arterial coronaria en pacientes diabéticos.
Todavía no se ha determinado con seguridad el mecanismo que vincula la hipertrigliceridemia con la aterosclerosis. Sin embargo, cada vez está más aceptado que el estado diabético va asociado a alteraciones sutiles y cualitativas en la composición de partículas lipoproteicas que pueden ser importantes para el proceso aterogénico. Estas anomalías se pueden detectar en individuos hiperlipémicos y también en normolipémicos con diabetes.
La observación más constante en relación con la composición de las liproteínas de muy baja densidad (VLDL) en la diabetes mellitus no insulinodependiente es el enriquecimiento en triglicéridos de las partículas asociado al aumento del tamaño de las mismas. El tamaño de las liproteínas de muy baja densidad (VLDL) es un determinante importante de su destino metabólico, ya que las partículas grandes de liproteínas de muy baja densidad (VLDL) ricas en triglicéridos se convierten con mayor dificultad en liproteínas de baja densidad (VLDL), aumentando la eliminación directa de la circulación por vías distintas a las de las liproteínas de baja densidad (VLDL).
Además, la producción exagerada de liproteínas de muy baja densidad (VLDL) grandes, ricas en triglicéridos, va asociada a la subclase LDL densa, pequeña y aterógena. Las partículas liproteínas de muy baja densidad (VLDL) presentes en la diabetes mellitus insulindependiente (DMID) y en la diabetes mellitus no insulindependiente (DMNID) pueden estar enriquecidas en colesterol éster así como también en triglicéridos y se pueden acumular a pesar de niveles normales de triglicéridos en plasma. Las liproteínas de muy baja densidad (VLDL) enriquecidas en colesterol éster pueden ser captadas por receptores en los macrófagos y células musculares lisas, dando lugar a la formación de células espumosas. Esta lipoproteína recuerda mucho a los restos de liproteínas de muy baja densidad (VLDL), que son capaces de producir el depósito de colesterol éster en macrófagos y células endoteliales.
Colesterol HDL
Se ha planteado la hipótesis de que la asociación antiaterogénica del HDL refleja el papel central que desempeña en el transporte de colesterol inverso, y los pacientes con diabetes mellitus insulinodependiente sometida a un adecuado ajuste de los niveles séricos de glucosa suelen tener niveles plasmáticos de colesterol HDL dentro de los límites normales. Sin embargo, en pacientes con diabetes mellitus insulindependiente (DMID) mal controlada, los niveles de liproteínas de alta densidad (HDL) pueden descender debido a la disminución de la actividad de la lipoproteinlipasa, ya que la lipólisis insuficiente de las liproteínas de muy baja densidad (VLDL) da lugar a una formación reducida de liproteínas de alta densidad (HDL).
Por el contrario, en pacientes con diabetes mellitus insulindependiente (DMID) y excelente control de la glucemia, la actividad de la lipoproteínlipasa está aumentada, y el aumento del catabolismo de las liproteínas de muy baja densidad (VLDL) triglicéridos eleva el compartimiento de liproteínas de alta densidad (HDL). La respuesta de las liproteínas de alta densidad (HDL) al tratamiento con insulina es más lenta que la de las liproteínas de muy baja densidad (VLDL), pero las liproteínas de alta densidad (HDL) aumentan a medida que lo hace el grado de control de la glucemia. Así, en pacientes con diabetes mellitus insulindependiente (DMID) que siguen tratamiento intensivo con insulina, los niveles de liproteínas de alta densidad (HDL) pueden estar más elevados que en controles normales de edad, sexo y peso equiparables.
Por otro lado, en pacientes con diabetes mellitus no insulinodependiente, los niveles de colesterol HDL suelen ser entre un 25 y un 30% más bajos que en no diabéticos. Habitualmente, los niveles bajos de colesterol HDL van asociados a otras anomalías de los lípidos y las lipoproteínas, especialmente a niveles altos de liproteínas de muy baja densidad (VLDL). En contraste con la diabetes mellitus insulindependiente (DMID), niveles plasmáticos bajos de liproteínas de alta densidad (HDL) en pacientes con diabetes mellitus no insulindependiente (DMNID) no están relacionados con el control de la glucemia y persisten después del tratamiento. Es interesante señalar que el grado de resistencia a la insulina parece estar inversamente relacionado con los niveles de liproteínas de alta densidad (HDL). Además, los sujetos con niveles bajos de colesterol HDL son resistentes a la insulina, independientemente de los niveles de triglicéridos. Esto explica por qué a menudo no se consigue normalizar los niveles de liproteínas de alta densidad (HDL) en respuesta al tratamiento con sulfonilureas o con insulina en pacientes con diabetes mellitus no insulindependiente (DMNID).
Colesterol LDL
Por lo general, los niveles de colesterol LDL no están elevados en la diabetes mellitus insulindependiente (DMID), en comparación con sujetos no diabéticos de edad, sexo y peso equiparables. El aumento de los niveles de colesterol LDL en pacientes con diabetes mellitus insulindependiente (DMID) suele ser el resultado de la aparición de nefropatía diabética y proteinuria o de una causa genética concomitante de hipercolesterolemia.
Una correlación positiva entre control de la glucemia y niveles de colesterol sólo se suele encontrar en pacientes mal controlados y es fácilmente reversible con tratamiento intensivo con insulina.
De forma similar, los niveles de colesterol LDL de pacientes con diabetes mellitus no insulindependiente (DMNID) son comparables a los encontrados en no diabéticos. La mejora del control de la glucosa no provoca cambios o consigue sólo efectos beneficiosos moderados sobre los niveles de colesterol LDL.
No obstante, las partículas de liproteínas de baja densidad (VLDL) en pacientes diabéticos se pueden alterar en varias formas (alteración de su composición, el estímulo de la glucosilación no enzimática y el aumento de la susceptibilidad a la modificación oxidativa) que pueden afectar a su metabolismo y aterogenicidad.
La glucosilación de la apoproteína B (la proteína de superficie de las liproteínas de baja densidad (VLDL)) está aumentada en la diabetes mal controlada, en relación con los niveles de glucosa; esta proteína es fundamental para el reconocimiento específico de las liproteínas de baja densidad (VLDL) por el receptor de las liproteínas de baja densidad (VLDL). Puesto que entre el 60 y el 70% de la eliminación de las liproteínas de baja densidad (VLDL) se produce por la vía del receptor LDL, el resultado es una disminución del catabolismo de las liproteínas de baja densidad (VLDL) a través de la vía de este tipo de receptor.
La glucosilación de tan sólo el 2 a 5% puede reducir la eliminación de liproteínas de baja densidad (VLDL) en un 5 a 25%. Además, parece que el receptor LDL está regulado en cierta medida por la insulina. Por tanto, una disminución de la capacidad para unirse al receptor LDL, junto a una regulación negativa de la actividad del receptor LDL celular, lleva a una disminución de la eliminación de liproteínas de baja densidad (VLDL), explicando por qué pueden aumentar los niveles de liproteínas de baja densidad (VLDL) en la diabetes mal controlada y disminuir con los regímenes intensivos de tratamiento con insulina que casi consiguen la euglucemia.
Se han detectado alteraciones potencialmente aterogénicas en la composición de las liproteínas de baja densidad (VLDL) en individuos con diabetes. Las partículas de liproteínas de baja densidad (VLDL) son heterogéneas y se diferencian en la composición lipídica, la densidad, el tamaño y el potencial aterogénico. Se han descrito dos fenotipos de subclases de liproteínas de baja densidad (VLDL) diferentes, A y B, en sujetos normales y en diabéticos. El fenotipo A se caracteriza por el predominio de partículas de liproteínas de baja densidad (VLDL) grandes y el fenotipo B por partículas de liproteínas de baja densidad (VLDL) pequeñas algo más densas que las del fenotipo A. Un predominio de liproteínas de baja densidad (VLDL) pequeñas densas se ha asociado con el mayor riesgo de coronariopatía independientemente de las concentraciones absolutas de colesterol LDL. Es posible que las liproteínas de baja densidad (VLDL) pequeñas puedan dar lugar a una mayor susceptibilidad a la modificación oxidativa o a una afinidad más baja por el receptor LDL debido a las alteraciones en la configuración apoproteína B.
Aunque los niveles de liproteínas de baja densidad (VLDL) pueden no estar significativamente elevados en individuos con diabetes, la prevalencia de liproteínas de baja densidad (VLDL) pequeñas y densas y la subclase patrón B es más elevada en individuos con diabetes mellitus no insulindependiente (DMNID) y va asociada a un perfil lipídica que incluye niveles elevados de triglicéridos plasmáticos, liproteínas de muy baja densidad (VLDL) y apoproteína B y niveles reducidos de liproteínas de alta densidad (HDL). La resistencia a la insulina va asociada a un perfil de lipoproteínas similar. Además, el fenotipo B de la subclase de LDL va asociado a otros componentes del síndrome de resistencia a la insulina, incluyendo la obesidad central, la hipertensión, la intolerancia a la glucosa y la hiperinsulinemia.
Por otro lado, los sujetos no diabéticos con liproteínas de baja densidad (VLDL) pequeñas y densas (fenotipo B) presentan resistencia relativa a la insulina, intolerancia a la glucosa, hiperinsulinemia, hipertensión y tienen concentraciones de colesterol HDL más bajas que los sujetos con fenotipo A de las liproteínas de baja densidad (VLDL). Así, el fenotipo B de la subclase de LDL puede formar parte integral del conjunto de factores de riesgo que se ha denominado síndrome de resistencia a la insulina o "síndrome X". Por ello, mientras que los niveles de colesterol LDL pueden ser relativamente normales en pacientes con diabetes mellitus no insulindependiente (DMNID), los niveles elevados de liproteínas de baja densidad (VLDL) pequeñas y densas pueden contribuir al aumento de cardiopatía coronaria incluso en pacientes normolipémicos.
Las anomalías metabólicas asociadas a la LDL glucosilada tienen relación también con la aterogénesis acelerada en los diabéticos. La glucosilación favorece la captación de las liproteínas de baja densidad (VLDL) por las células de la íntima aórtica humana y los macrófagos derivados de los monocitos estimulando la formación de células espumosas. La captación de liproteínas de baja densidad (VLDL) glucosiladas por las células endoteliales y los macrófagos probablemente esté mediada por un receptor de superficie, de baja afinidad y alta capacidad (llamado «receptor de productos FGA»), y no por la vía del receptor depurador, que es la vía habitual para las partículas muy modificadas. Por tanto, la elevación de las concentraciones de glucosa puede incrementar el potencial aterogénico de las partículas de liproteínas de baja densidad (VLDL).
Otro efecto de la glucosilación puede ser el otorgamiento de una mayor susceptibilidad de las liproteínas de baja densidad (VLDL) a la modificación oxidativa (peroxidación lipídica). La oxidación de las liproteínas de baja densidad (VLDL) es considerada como un paso fundamental en su aterogenicidad. Este proceso altera la interacción de las liproteínas de baja densidad (VLDL) con las células, convirtiéndolas en un ligando para una vía de receptor depurador alternativo. Este receptor reconoce a las liproteínas de baja densidad (VLDL) alteradas o modificadas como liproteínas de baja densidad (VLDL) oxidadas y es capaz de acumular colesterol de una forma no regulada. Además, este receptor no frena la síntesis "de novo" de colesterol en la célula y no es regulada negativamente por la acumulación de colesterol celular. La ausencia de un mecanismo de control justifica la masiva acumulación de colesterol en la célula, y la transición de macrófago a célula espumosa. Los receptores depuradores son activos en las células endoteliales y los macrófagos, y la LDL modificada oxidativamente es captada por monocitos y macrófagos con mayor rapidez que la LDL nativa, por lo que puede generar células espumosas. Estas modificaciones de las liproteínas de baja densidad (VLDL) pueden incrementar aún más su potencial aterogénico en diabéticos.
En resumen, las liproteínas de baja densidad (VLDL) modificadas por glucosilación u oxidación ya no son reconocidas por los receptores LDL normales, pero son reconocidas por el receptor depurador de los macrófagos o el receptor FGA. A diferencia del receptor LDL, estos receptores no se regulan negativamente ante la acumulación del colesterol celular proporcionando una vía para la captación de liproteínas de baja densidad (VLDL) modificadas y la formación final de células espumosas. La glucosilación y la oxidación están estrechamente relacionadas y pueden acelerarse mutuamente. La glucosilación y oxidación combinadas (glucoxidación) generan un producto más aterogénico aún.
Lipoproteína (a)
Se ha comunicado que los niveles elevados de Lp(a) están asociados a un mayor riesgo de cardiopatía coronaria. Algunos estudios han investigado las posibles alteraciones de la lipoproteína(a) en individuos con diabetes.
Así, se encuentran niveles elevados de Lp(a) en pacientes con diabetes mellitus insulindependiente (DMID) con mal control diabético y microalbuminuria. Sin embargo, en la mayor parte de los estudios, no se ha conseguido demostrar una asociación firme entre la lipoproteína (a) y las complicaciones vasculares en la diabetes mellitus no insulindependiente (DMNID). Por otro lado, los niveles de Lp (a) no están elevados en pacientes con diabetes mellitus no insulindependiente (DMNID) y no se afectan por el control de la glucemia.
Tratamiento de las dislipemias en la diabetes
La American Diabetes Association (ADA) recomienda realizar una determinación anual en ayunas del colesterol total, triglicéridos, colesterol HDL y colesterol LDL calculados en todos los pacientes diabéticos adultos.
Si los niveles de colesterol LDL o de triglicéridos están elevados, deberán descartarse otras causas que pueden afectar al perfil de los lípidos (por ejemplo, hipotiroidismo, síndrome nefrótico, diuréticos, betabloqueantes, fármacos que contengan estrógenos, etc.).
Si todos los valores se encuentran dentro de límites aceptables, el clínico puede decidir obtener estos perfiles lipídicos con menor frecuencia. Para niveles de triglicéridos <400 mg/dl, se calcula el nivel de colesterol LDL según la fórmula de Friedwald:
LDL = colesterol total - colesterol HDL- (triglicéridos/5)
Sin embargo, debido a la alteración de la composición de las liproteínas de muy baja densidad (VLDL) en individuos con diabetes, las diferencias medias entre las concentraciones de colesterol LDL calculado (colesterol VLDL calculado como el 20% de los triglicéridos totales) y medido son significativamente más altas que en sujetos de control. La American Diabetes Association en el panel de recomendaciones 1999 ha propuesto unos niveles óptimos de lípidos.
Nivel lipídico para adultos.
Riesgo Bajo:
- Colesterol total (mg/dl): <200
- Colesterol HDL (mg/dl): >45
- Colesterol LDL (mg/dl): <100
- Triglicéridos (mg/dl): <200
Riesgo Borderline:
- Colesterol total (mg/dl): 200-239
- Colesterol HDL (mg/dl): 35-45
- Colesterol LDL (mg/dl): 100-129
- Triglicéridos (mg/dl): 200-399
Riesgo Alto:
- Colesterol total (mg/dl): >240
- Colesterol HDL (mg/dl): <35
- Colesterol LDL (mg/dl): >130
- Triglicéridos (mg/dl): >400