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La esclerosis múltiple se debe a un ataque anómalo del sistema inmunológico dirigido principalmente contra la mielina, una sustancia grasa de color blanco que recubre las fibras nerviosas del sistema nervioso central. La mielina favorece la transmisión de las señales nerviosas que llevan información hacia dentro y fuera del encéfalo y de la médula espinal. Cuando la mielina es atacada y destruida, proceso que recibe el nombre de desmielinización, el flujo de la transmisión nerviosa se interrumpe, lo que da lugar a trastornos neurológicos diversos.

El lugar en el que la mielina es atacada suele determinar el circuito nervioso afectado y, por lo tanto, los síntomas que se experimentan. Por ejemplo, si la desmielinización se produce en el circuito nervioso que transmite los mensajes entre los músculos y el encéfalo, el paciente presentará problemas en el movimiento. Si este proceso se localiza en las vías que transportan la información sensorial al encéfalo, se originan trastornos en la función sensorial, por ejemplo en la visión. Se ha demostrado que durante el transcurso de la enfermedad además de la vaina de mielina que rodea los nervios, también pueden ser atacadas, en el mismo lugar, las fibras nerviosas (degeneración axonal).

La causa de la enfermedad se desconoce aunque parece que la combinación de ciertos factores genéticos, agentes infecciosos o un trastorno inmunológico podrían explicar por qué una persona desarrolla la enfermedad. Se cree que la esclerosis múltiple afecta a personas con una susceptibilidad genética a padecer la enfermedad, lo que se demuestra por la acumulación de casos en una misma familia con una frecuencia demasiado elevada para ser atribuida a una simple casualidad. Sin embargo, en estos casos parece probable que incida un segundo factor que desencadene el desarrollo ulterior de la esclerosis múltiple.

Los estudios epidemiológicos sugieren que este segundo factor actúa en una fase temprana de la vida, probablemente antes de alcanzar la pubertad. Algunos estudios han demostrado que la esclerosis múltiple es más prevalente en las personas que pasan sus primeros 15 años de vida en un clima templado que en aquellas que viven durante esta fase de su vida en un clima tropical. Otros autores creen que este segundo factor es un agente infeccioso, como un virus o una bacteria. Sin embargo, después de años de estudio no se ha encontrado ningún microorganismo capaz de inducir la enfermedad. Algunos expertos sugieren que la esclerosis múltiple no está causada por un agente infeccioso único, sino por una respuesta anómala del sistema inmunológico de la persona ante una infección.

Algunos estudios sugieren que la esclerosis múltiple es una enfermedad autoinmune en la que el sistema inmunológico ataca a sus propios tejidos. Los últimos hallazgos disponibles sobre el mecanismo por el que el sistema inmunológico actúa contra sus propios tejidos apoyan esta teoría. Se ha descubierto que ciertas bacterias o virus contienen proteínas que les hacen asemejarse a las células de los tejidos del organismo, incluyendo las células del sistema nervioso. En la esclerosis múltiple el sistema inmunológico puede activarse de manera que el ataque se dirige no sólo contra los invasores sino también contra los tejidos a los que éstos se asemejan.