Fisiopatología de la enfermedad de Parkinson

La neurona dopaminérgica de la sustancia negra tiene un especial protagonismo; su lesión provoca una de las alteraciones más características, como es la enfermedad de Parkinson donde ocurre una degeneración de los núcleos pigmentados del tronco; por lo tanto, hay una lesión degenerativa de esta vía, con pérdida profunda de dopamina en la sustancia negra y el estriado mayor de 80%. La disminución de los niveles de Dopamina ocasiona un predominio colinérgico excitatorio.

 La hipofunción dopaminérgica es responsable de los síntomas característicos de la enfermedad, que son el temblor, la rigidez, la acinesia y las alteraciones posturales.

Posibilidades terapéuticas de la enfermedad de Parkinson

La estrategia terapéutica en la enfermedad de Parkinson se basa, fundamentalmente en la potenciación de la actividad dopaminérgica central, ya sea por acción:

 1- Directa: levodopa. Agonistas: Bromocriptina, pergolida, Apomorfina (subcutánea) y los más nuevos y más selectivos Ropinirol y Pramipexol y activadores dopaminérgicos).

 2- Indirecta: inhibidores de la monoaminooxidasa (MAO)  (Seleginina) y de la Catecol-O-Metiltransferasa (COMT) (Tolcapona y Entacapona, en E.U.).

 3- Mediante el bloqueo de la función colinérgica con anticolinérgicos centrales (trihexifenidilo, mesilato de benztropina y clorhidrato de difenhidramina).

Mecanismo de acción de la Levodopa

Puesto que la dopamina no atraviesa la barrera hematoencefálica, se recurre al aminoácido precursor inmediato, la levodopa (o L-dopa) que atraviesa la barrera por transporte facilitado. La levodopa difunde a las neuronas y se convierte en dopamina dentro de aquellas que poseen la enzima L-aminoácido-aromático-descarboxilasa (LAAD).

Dentro del sistema nervioso central (S.N.C.), que se halla presente por lo menos en neuronas dopaminérgicas, noradrenérgicas y serotonérgicas, en particular en las terminaciones nerviosas. Fuera del sistema nervioso central (S.N.C.), existe en las células de la mucosa intestinal, del capilar cerebral y del hígado; de este modo, el 95% de la levodopa administrada se convierte en dopamina fuera del sistema nervioso central (S.N.C.), es decir, queda inutilizada para actuar en el cerebro, luego, si se administra sola, hay que emplear grandes cantidades que se desaprovechan o que incluso perjudican.

En la práctica, generalmente se administra la levodopa en combinación con un inhibidor de acción periférica de la descarboxilasa del L-aminoácido aromático como Carbidopa o Benseracida, que al no atravesar ellas mismas la barrera hematoencefálica, inhiben la L-aminoácido-aromático-descarboxilasa (LAAD) en los tejidos periféricos impidiendo que la dopa se convierta en dopamina y, en consecuencia, consiguen aumentar la cantidad de dopa que accede al cerebro y en éste se convierte en dopamina.

Preparados de la Levodopa con inhibidores de la L-aminoácido-aromático-descarboxilasa (LAAD)

Los inhibidores de la L-aminoácido-aromático-descarboxilasa (LAAD) son sustancias relacionadas estructuralmente con sustratos naturales de la enzima L-aminoácido-aromático-descarboxilasa (LAAD), a la que consiguen inhibir. Su administración conjunta con levodopa resulta muy ventajosa porque reducen alrededor del 75% la cantidad de dopa que debe administrarse, aumentan la semivida de la levodopa y contribuyen a mantener niveles cerebrales más estables. Por todo ello, su administración consigue mayor eficacia clínica, que se manifiesta en una acción más rápida y mayor número de enfermos beneficiados. Al mismo tiempo, disminuye la cantidad de dopamina en tejidos periféricos, responsable de algunas de las reacciones adversas (p. ej., náuseas, hipotensión en su componente periférico o acción cardíaca).