La Organización Mundial de la Salud (OMS) que se ocupa, entre otras tareas, de publicar las clasificaciones de las enfermedades neoplásicas, recientemente impulsó el desarrollo y las modificaciones de la clasificación REAL mediante la creación de comités de estudio con la participación de clínicos y patólogos. (10,11)

Desde 1995 los miembros de las sociedades europeas y norteamericanas de hematopatología han estado colaborando en la elaboración de una nueva clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS) que representa una versión actualizada del sistema REAL (Revised European-American Lymphoma Classification).

La modificación de la clasificación REAL por la OMS reconoce 3 categorías principales de neoplasias linfoides basándose en la morfología y el linaje celular: neoplasias de células B, neoplasias de células T y células asesinas naturales (NK natural killer), y linfoma de Hodgkin. Tanto los linfomas como las leucemias linfoides caen bajo esta clasificación porque tanto las fases sólidas como las circulantes se encuentran en muchas neoplasias linfoides y la distinción entre ambos es artificial. Por ejemplo, la leucemia linfocítica crónica de células B y el linfoma linfocítico pequeño de células B no son más que diferentes manifestaciones de la misma neoplasia como lo son los linfomas linfoblásticos y las leucemias linfocíticas agudas. Dentro de las categorías de células B y células T, se reconocen 2 subdivisiones: neoplasias precursores que corresponden a los estadios más tempranos de diferenciación y neoplasias maduros diferenciados. (43)

La clasificación REAL/OMS tiene hoy una aplicación generalizada y existe en relación con ella una gran aceptación intelectual y científica, consecuencia de su notable reproducibilidad cuando se utilizan las técnicas adecuadas para su estudio, ya sean tanto inmunológicas como de biología molecular. Esto posibilita identificar, conocer el estadio madurativo de la célula tumoral, la patogenia de las alteraciones que inciden en la proliferación, la diferenciación o la apoptosis del tumor, la situación inmunológica, e incluso en algunos casos, la aproximación etiológica. (10,11)

La aplicación de los anticuerpos monoclonales (AcMos) al estudio y clasificación de los linfomas, logró una transformación radical en la concepción y manejo de estas enfermedades que ayudó a reconocer nuevas entidades y favoreció el surgimiento de nuevas clasificaciones. Por otra parte, el estudio inmunofenotípico de los mismos procesos linfoproliferativos permitió un importante avance en la comprensión de la heterogeneidad, comportamiento clínico y biológico de estos tumores. (12-14)

El estudio del inmunofenotipo en los LNHDG tiene como objetivos fundamentales:

• Determinar la naturaleza hematológica del proceso neoplásico.
• Definir la línea B o T del proceso linfoproliferativo.
• Determinar factores pronósticos o de progresión.

Linfomas de células B

Este tipo de linfoma deriva de los linfocitos B que pierden antígenos y poseen alteraciones cromosómicas tipo t (14;18), t (8;14) y t (11;14), aunque mantienen parte de sus propiedades y funciones. (14-17)

Los linfomas B van desde el linfoma linfoblástico con expresión Tdt y CD10 hasta el mieloma múltiple con inmunoglobulinas citoplasmáticas y expresión aumentada de CD38. (16)

• Linfomas precursores de células B: leucemia linfoblástica precursora aguda de células B (LLA-B, y linfoma linfoblástico precursor de células B (LBL, por sus siglas en inglés).
• Linfomas periféricos de células B.

1. Leucemia linfocítica crónica de células B y linfoma linfocítico pequeño de células B.
2. Leucemia prolinfocítica de células B.
3. Linfoma/inmunocitoma linfoplasmacítico.
4. Linfoma de células de manto.
5. Linfoma folicular.
6. Linfoma extranodal de zona marginal de células B de tipo MALT.
7. Linfoma nodal de zona marginal de células B (de células B ± monocitoide).
8. Linfoma esplénico de zona marginal (linfocitos ± vellosos).
9. Leucemia de células pilosas.
10. Plasmacitoma y mieloma de células plasmáticas.
11. Linfoma de células B grandes difuso.
12. Linfoma de Burkitt. (43)

Los linfomas foliculares presentan la t (14; 18) con reordenamiento BCL-2 y CD 10+ junto a CD5-. La leucemia linfoide crónica tiene un inmunofenotipo CD5+/CD19+ y CD23+.. El linfoma del manto presenta t (11; 14) con reordenamiento del gen PRAD-1 y expresión aumentada de ciclina D 1. La proteína BCL-2 inhibe la apoptosis y la ciclina D 1, actúa en el ciclo celular favoreciendo el paso de células en fase G1 a fase S. (7,15-18)

1. Linfomas de zona marginal.

Estos linfomas están integrados por las siguientes entidades:

a. Linfoma de zona marginal extranodal asociado con el tejido linfoide mucoso (MALT).
b. Linfoma de zona marginal nodal (LZMN).
c. Linfoma esplénico de zona marginal (LEZM).

Estos linfomas son de gran similitud biológica, pero de presentación clínica muy variable. En ellos coinciden alteraciones cromosómicas como la trisomía 3 y 18; reordenamiento del cr1 y mutaciones de la p53. (13,16) Estas alteraciones aparecen en las células B neoplásicas de los Linfomas de zona marginal extranodal asociado con el tejido linfoide mucoso (MALT) gástricos, en los de las glándulas salivares y en el Linfoma de zona marginal nodal (LZMN), e indican que estas células han sido seleccionadas positivamente mediante su receptor antigénico y que han abandonado el centro germinal para ser células B de memoria de larga supervivencia, lo que justifica su diferenciación plasmacitaria. Los linfocitos tumorales son células Ig M+/IgD. (18-20)

En los Linfomas de zona marginal extranodal asociado con el tejido linfoide mucoso (MALT) se expresan los antígenos B CD19, CD20, CD21, CD22, CD79a sin CD5, CD10 ni CD23, y el componente monocitoide del tumor expresa CD11c, muestran además IgM y CD43+.(18) En el linfoma B monocitoide la lesión es ganglionar, extensa y tiene un curso indolente, con una supervivencia media de 12 años. Las células poseen un citoplasma claro y abundante con un inmunofenotipo híbrido tipo PanB y CD11c. (18,19,21)

El linfoma esplénico de zona marginal se caracteriza por un infiltrado linfoide nodular en la pulpa blanca del bazo sobre folículos preexistentes. Los nódulos de la pulpa blanca se encuentran rodeados por una red de células dendríticas CD21+. Las células linfoides son CD20+, CD79a + y CD5-. (15,22-24) Es frecuente la presencia de IgM e IgD y rara vez expresa CD43. (25)

2. Linfoma del manto (LCM).

El LCM es una proliferación relacionada con los linfocitos de los folículos B primarios y con las células del manto de los folículos secundarios. (26,27)
El inmunofenotipo es B y presenta CD20+/CD5+ y CD23-, IgM+ e IgD-. El cariotipo se caracteriza por la translocación t (11; 14) (q13;q32) y t (11;22) (q13;q11). El reordenamiento PRAD-1 se encuentra en el 70% de los casos. (16,25)

3. Linfoma de células grandes.

Es un grupo heterogéneo de linfomas en los que se parte de un criterio morfológico. Los linfomas de células grandes B (LDCGB) presentan un inmunofenotipo PanB (CD19+, CD20+, CD22+), Igs+ y CD45+ con expresión BCL-6. Este oncogén indica pronóstico favorable, particularmente en relación con la expresión de BCL-2 en estos linfomas. (17,25,28-30)

En los linfomas de células grandes B del timo (LCGBT) el inmunofenotipo asocia la discordancia entre la expresión de CD79a y la falta de inmunoglobulina y de CD21. (31)

El linfoma B rico en células T no presenta diferencias clínicas de los LDCGB. Por otra parte, la linfomatosis intravascular en su mayoría es de linfocitos B y algunos presentan el fenotipo T con reordenamiento TCR. (32) Los linfomas anaplásicos de células grandes (LACG) del adulto inciden preferentemente en menores de 60 años. El LACG con expresión ALK Kinasa se caracteriza por células inmunoblásticas similares al anaplásico de células grandes, pero con CD30+, expresan EMA de forma intensa, IgA intracitoplasmática y un marcador endoplasmático detectado con el anticuerpo VS38. No presenta la translocación t (2;5) ni el gen híbrido NPM-ALK, y frecuentemente no tienen expresión T, la mayoría expresa CD2 y CD4. Su evolución es menos agresiva que otros linfomas. (33-35)

En el linfoma de cavidades (LC), las células tumorales proceden de los linfocitos B. Afecta preferentemente a menos del 10% de los enfermos con el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), aunque no de forma exclusiva. En este linfoma no se han descrito aún las alteraciones que aparecen en otros síndromes linfoproliferativos, incluidos los de los genes supresores.