Enfermedad veno-oclusiva hepatica (EVOH) en ratas tras administracion de busulfan .4
FIGURA 9. Microfotografía (x20) correspondiente al parénquima hepático de una rata que recibió una inyección intraperitoneal de 1,5 ml de una solución de busulfán, de 33,3 mg/ml, en DMSO y aceite de oliva. Obsérvese la presencia de lípidos en el interior de las células.
FIGURA 10. Microfotografía (x10) correspondiente al parénquima hepático de una rata que recibió una dosis oral total de 40 mg de busulfán distribuidos en 3 días consecutivos. Obsérvese la infiltración de linfocitos entre los hepatocitos y algunas zonas del parénquima destruidas.
FIGURA 11. Microfotografía (x10) correspondiente al parénquima hepático de una rata que recibió una dosis oral total de 30 mg de busulfán distribuidos en 12 tomas de 2,5 mg cada una de ellas, durante 4 días consecutivos, administrándole 3 dosis cada día. Obsérvese la destrucción del parénquima hepático.
Discusión
Para caracterizar la enfermedad, administramos en primer lugar uretano por vía intraperitoneal y se pudo observar de forma bastante clara la extravasación y posterior oclusión de las venas hepáticas en los cortes histológicos. Este hecho había sido estudiado con anterioridad por distintos autores 9, por lo que la homogeneidad de los resultados obtenidos muestra el efecto tóxico vascular del uretano.
Una vez caracterizada la enfermedad, se administró busulfán en diferentes regímenes con el fín de reproducir la enfermedad veno oclusiva hepática (EVOH), pero no se consiguió. En los hepatocitos de estos animales se observaron grandes alteraciones, pero no se observó la oclusión de las venas hepáticas observada en los animales a los que se les había administrado uretano.
Los animales tratados con busulfán mostraron grandes alteraciones gastrointestinales, pérdidas de peso bastante notables (cuadro 2) y fuertes convulsiones. En ningún caso se manifestó la enfermedad veno oclusiva hepática (EVOH). Incluso algún animal murió antes de poder diagnosticarle histológicamente la enfermedad.
Llama la atención el hecho de que claramente se relaciona la enfermedad con la administración de busulfán y, en nuestro caso, tras la administración de altas dosis del mismo no se consiguiera llegar al diagnóstico histológico de la misma.
A nuestro juicio esto podríamos atribuirlo a varias causas:
En nuestro estudio administramos busulfán en dosis muy altas pero no concomitantemente con ciclofosfamida ni seguido del trasplante de médula ósea (TMO). Aunque la mayoría de los autores relacionan la enfermedad veno oclusiva hepática (EVOH) con la administración de busulfán, en nuestro caso esta administración no llevó consigo la aparición de la enfermedad. Probablemente, la enfermedad veno oclusiva hepática (EVOH) esté relacionada con la terapia conjunta previa al trasplante y/o con el propio trasplante.
Por otra parte, se ha observado que los pacientes con lesiones iniciales en el hígado 10,4 y pacientes con la aspartato aminotransferasa (SGOT) elevada 11 son susceptibles de contraer la enfermedad veno oclusiva hepática (EVOH) a pesar de la individualización de la dosis 4. En nuestro caso, los animales no tenían lesiones iniciales en el hígado ni la SGOT elevada, lo que también podía haber influido en no presentar la enfermedad veno oclusiva hepática (EVOH).