Anticonvulsivantes.

La gabapentina, es un antagonista de la subunidad delta del canal de voltaje del calcio, que disminuye la entrada de calcio y abrevia la despolarización de las terminaciones nerviosas, (9,10) esto produce una menor secreción de los neurotransmisores de excitación. Su variabilidad de acción en los diferentes pacientes reside en los cambios en la absorción de la gabapectina en el tractus digestivo a través de aminoácidos saturables del sistema de transporte activo, que al incrementar la dosis del medicamento se disminuye la biodisponibilidad de estos aminoácidos. (11) La gabapentina es eliminada por el riñón sin cambios estructurales y sin actuar sobre las isoenzimas del sistema CYP450. Es típicamente bien tolerada, siendo los efectos adversos más comunes el mareo, la somnolencia, y edema periférico. (12)

Un meta - análisis realizado por Finnerup et al, (13) examinó las publicaciones de estudios controlados a doble ciega para el tratamiento del dolor neuropático que aparecieron durante abril del 2005. Cumplieron los criterios de inclusión y exclusión 105 estudios, 39 de ellos utilizaron anticonvulsivantes para el dolor neuropático. El efecto del tratamiento se midió por el número de pacientes tratados, (NPT) lo cual fue definido por el número de pacientes que necesito usar la droga para obtener alivio del dolor en un 50%. También se midió el número de pacientes afectos de reacciones adversas, el cual fue definido como el número de pacientes que abandonaron el tratamiento o necesitaron tratamiento para los efectos adversos (NPEA). Para la gabapentina, el número de pacientes tratados para el dolor neuropático incluyendo tanto las dosis altas tanto como las bajas, fue calculado en 5,1. (95% CI 3.5–5.7) (13) Al excluir un estudio que usó solamente 900 miligramos / día de gabapentina, incluyendo solamente las dosis altas desde 1,800 a 2 400 mg, se calculó un número de pacientes tratados de 3,38, por debajo del anterior, en este estudio se pudo observar que el pacientes que abandonaron el tratamiento o necesitaron tratamiento para los efectos adversos alcanzó el 26,1(95% CI 9.9 to 37) (13)

Una evaluación de Cochrane incluía las investigaciones sobre gabapentina para el tratamiento de diferentes clases de dolor crónico. Este análisis incluía cuatro estudios (281 pacientes) controlados con gabapentina 900 a 3 600 mg diarios para el tratamiento de la neuropatía diabética dolorosa. El número de pacientes tratados combinado para el alivio eficaz del dolor en estos cuatro estudios era 4.3 (CI 3.5 - 5.7 95%); es decir 64% de pacientes mejoraron con gabapentina comparado con 28% con el placebo. (14)

El Pregabalin, es un S- enantiomer del acido 3-aminometil-5-metilhexanoico, el cual se ha convertido en un sucesor de la gabapectina. De la misma manera que la gabapectina es un antagonista de la subunidad delta del canal de voltaje del calcio, que disminuye la entrada de calcio; sin embargo, pregabalin es seis veces más potente que la gabapentina debido a su afinidad obligatoria más fuerte para el alfa 2 de la subunidad delta. (15) La farmacocinética de la gabapentina y el pregabalin son diferentes, al mostrar el pregabalin una farmacocinética linear a la extensión de las dosis de 150 a 600 mg/día, (11) con una biodisponibilidad oral de un 90% además de ser rápidamente absorbido por el tractus gastrointestinal. (11) El Pregabalin es eliminado igualmente por la orina y no actúa sobre las isoenzimas CYP450. Al igual que la gabapentina, el mareo, la somnolencia, y el edema periférico son las reacciones adversas más frecuentemente observadas. (16)

Debido a que el pregabalin recibió la clasificación de "Droga con buen efecto" similar al diazepam en un estudio de 15 usuarios de sedantes / hipnóticos, el pregabalin es clasificado como una sustancia controlada como grado V del programa de la Administración para el Control de Fármacos (D.E.A.). (16) La suspensión repentina o abrupta de pregabalin ha sido relacionado con insomnio, náusea, dolor de cabeza, y diarrea, síntomas que podían estar relacionados con la dependencia física. (16) El meta análisis mencionado anteriormente de Cochrane (14) el número de pacientes tratados con 600 miligramos / día era 5.0 (CI 4.0 - 6.6 95%) para neuropatía diabética dolorosa (seis estudios, 1360 pacientes) y 5.6 (CI 3.5 - 14 95%) para dolor de neuropático en general (dos estudios, 176 pacientes). El número de pacientes tratados alcanzó la reducción de dolor en un 50% con una dosis más baja de 300 mg por día que fue de 7.5 (CI 5.1 - 14 95%) para neuropatía diabética dolorosa (dos estudios, 341 pacientes). El mismo causó supresión del tratamiento debido a los efectos secundarios con 600 miligramos / día con un número de pacientes que abandonaron el tratamiento o necesitaron tratamiento para los efectos adversos de 8.8 (CI 6.8 - 12 95%) en estudios de neuropatía diabética dolorosa (seis estudios, 1351 pacientes), no fue significativamente diferente el uso del pregabalin contra placebo en el dolor neuropático general. Para una dosis más baja de 300 mg por día, el número de pacientes que abandonaron el tratamiento o necesitaron tratamiento para los efectos adversos era 16 (95% CI 9.9 a 37) para neuropatía diabética dolorosa (cuatro estudios, 823 pacientes).

Antidepresivos.

Los antidepresivos tricíclicos (TCAs) deben ser usados como primera línea terapéutica en pacientes con insomnio subyacente o depresión. Sin embargo los TCAs deben ser evitados en pacientes con ideas suicidas y en casos con riesgo de trastornos de conducción cardíaca. Los TCAs inhiben la noradrenalina y la serotonina, por lo que colaboran al alivio del dolor. Además, inhiben los canales del calcio y sodio, y los receptores de adenosina lo que resulta en la supresión de la hiperexcitabiliad neuronal. La desipramina y la nortriptilina presentan pocos efectos anticolinérgicos como sequedad en los labios, visión borrosa, y estreñimiento. (8) El meta análisis de Finnerup et al calculó uno número de pacientes tratados para TCAs de 2.6 (95% CI 1.9–4.5). (13) y un NPEA de 14.7.

Los inhibidores de la reutilización de la serotonina- noradrenalina, (SNRIs) como la duloxetina, han mostrado eficacia en el tratamiento de la neuropatía diabética dolorosa. (4) Similar a los TCAs, los SNRIs muestran alivio del dolor a través de la inhibición de la reutilización de serotonina- noradrenalina. Los efectos adversos incluyen náusea, somnolencia, mareo, pérdida del apetito, y estreñimiento. La duloxetina debe evitarse en pacientes con deterioro renal y hepático. (4) Un meta – análisis dirigido por Sultan et al (17) calculó que al menos 50% obtenían alivio en 12 a 13 semanas para la neuropatía diabética dolorosa. (17)

Una revisión de Cochrane (18) estudio la eficacia de duloxetine para el dolor neuropático. Esta evaluación incluía tres investigaciones (1139 pacientes) comparando duloxetine con placebo para el tratamiento de la neuropatía diabética dolorosa. El NPT con duloxetine 60 mg/diario por 3 meses era de 6 (CI 5 - 10 95%). Para conseguir la mejora más de 30% en el dolor, el NPT era 5 (CI 3 - 8 95%). Cada uno de los tres estudios con duloxetine tenían errores de más de 20% con ~ 16% de pacientes que interrumpieron el tratamiento debido a los efectos secundarios. El NPEA fue de 17 (CI 12 - 50 95%).

Opioides.

A pesar de que los opioides son de uso frecuente en el tratamiento del dolor neuropático, su eficacia en largos periodos es aun controvertida. Los opioides como el tramadol, oxycodone, y la morfina no son considerados como primera línea terapéutica para el tratamiento de pacientes con neuropatía diabética. Sin embargo, estos agentes no han sido estudiados detenidamente para demostrar su eficacia e inocuidad en el tratamiento del dolor neuropático. La oxycodona, el tramadol, y la morfina son agonista de los receptores mu de los opioides. Los efectos adversos comunes incluyen el estreñimiento, la somnolencia, la náusea, el dolor de cabeza, y el mareo. (19) la dependencia física y los síntomas de dependencia pueden limitar su uso. Los opioides deben ser evitados en pacientes con una larga historia del abuso de drogas y alcohol.

Un estudio realizado por Cochrane de 23 investigaciones mostró la eficacia del tratamiento con opioides para el dolor neuropático. [20] la mayoría de estos estudios mostraron las ventajas del tratamiento en menos de 24 horas de duración, o la administración intravenosa por goteo, pero nueve estudios estaban 8 a 70 días de duración e incluían a 460 pacientes con varias clases de dolor neuropático (la neuropatía diabética dolorosa, dolor de miembro fantasma, etc). Los tratamientos con opioides más investigados eran morfina (cuatro estudios), oxycodone (tres estudios), metadona (dos estudios), y levorphanol (un estudio). Los tratamientos de opioides fueron superiores al placebo. Un meta análisis de estos siete estudios llegó a la conclusión de que los tratamientos de opioides en conjunto fueron relacionados con una reducción en la intensidad de dolor de 13 puntos sobre una balanza de 0 a 100. Los efectos secundarios más comunes eran la náusea, el estreñimiento, la sedación, y el vómito. El NPEA para la supresión de la droga era 16.7 (CI 9.1 - 100 95%).

Agentes tópicos.

La capsaicina y lidocaína son los dos agentes tópicos más usados en la actualidad para la neuropatía diabética. La capsaicina es un alkaloide obtenido de pimientos de chile que funciona en fibras sensoriales C, principalmente para agotar la sustancia P, lo que causa la insensibilización de los nervios sensitivos aferentes y produce alivio del dolor. (8,19) Los efectos adversos incluyen la sensación de quemadura, punzadas y el eritema. (8) Una desventaja de la capsaicina es que debe ser aplicada 3 a 4 veces al día por 8 semanas para obtener el alivio óptimo del dolor. (19)

Las revisiones de seis estudios (389 pacientes) con el uso de capsaicina 0.075% crema versus placebo, y dos estudios (709 pacientes) de una aplicación de capsaicina con corrección transdermal 8% versus el placebo mostraron lo siguiente: el número de pacientes tratados con capsaicina 0.075% crema durante 6 a 8 semanas era 6.6 (95% CI 4.1 - 17) para conseguir cualquier alivio de dolor. Finnerup en su meta análisis calculó un número de pacientes tratados de 6.7 para la capsaicina; sin embargo, es importante notar que la capsaicina obtuvo alivio del dolor en solo 3 de los 5 estudios revisados. (13)

En contraste, la lidocaína trabaja inhibiendo la entrada de los canales de voltaje del sodio en los nervios dañados. El efecto adverso más común relacionado con el uso de lidocaína es la irritación de la piel. A pesar de que se reportan casos de alivio del dolor con el uso de parches de lidocaína, ningún estudio controlado ha sido dirigido específicamente al tratamiento de la neuropatía diabética. (19)