Daño celular inducido por la acidosis. (14)

·         Aumenta el edema cerebral.

·         Inhibe la fosforilación oxidativa.

·         Aumenta la concentración intracelular de calcio.

·         Promueve la formación de radicales libres.

·         Produce daño endotelial alterando la microcirculación.

Daño celular inducido por el Ca2⁺. (14,15,16,17)   

·         Favorece la permeabilidad de la membrana celular, aumentando el consumo de energía tratando de mantener la homeostasis iónica.

·         Induce  la activación de la caldmodulina y esta a u vez una serie de enzimas (proteasas, fosfolipasas, endonucleasas, proteinquinasas, proteinfosfatasas etc) que producen destrucción de los componentes estructurales de la célula.

·         Favorece la aparición de oclusiones vasculares secundarias y el fenómeno de no reflujo (induce la liberación de aminas biógenas produciendo vasoconstricción).

·         Al activar la síntesis de prostaglandinas promueve la agregación plaquetaria y leucocitaria, condicionando alteraciones secundarias a la microcirculación.

·         Estimula la sintetasa de óxido nítrico, con un aumento de este último uniéndose al anión superóxido, formando radicales libres denominados peroxinitritos, se plantea que puede interferir el funcionamiento de determinadas enzimas encargadas de la respiración mitocondrial, alterando la síntesis de DNA. Hay quienes sugieren que puede tener un efecto protector.

·         Condiciona la expresión de varios genes de respuesta inmediata que inducen mecanismos apoptóticos mediados por la activación de proteasas cisteína dependientes denominadas caspasas. Estas enzimas se mantienen inactivas como precursores latentes y se activan bajo una señal de muerte celular mediada por sustancias como el factor de necrosis tumoral alfa (caspasas iniciadoras), estas a su vez activan a otras caspasas que se encargan de ejecutar el proceso (caspasas ejecutoras).  Se han descrito al menos 14 tipos de estas enzimas que actúan sobre un gran número de sustratos, entre ellas las proteínas del citoesqueleto y estructurales, proteínas relacionadas con el ciclo celular, con la escisión y reparación del ADN, con la transducción de señales y proteinocinasas, precursores de citocinas y con otras proteínas dispares.

Daño celular inducido por los radicales libres. (14,15)

Los radicales libres se obtienen de la degradación de las proteínas del citoesqueleto celular y de los lípidos de membrana.

·        Producen una peroxidación no enzimática de los ácidos grasos poliinsaturados de la membrana celular con destrucción progresiva de la misma.

·    Constituyen por si mismos elementos tóxicos , a través de su  

          descomposición  en aldehídos debido a la acción del calor o de iones  

          metálicos (Cu,Fe).

Zona de penumbra isquémica y ventana terapéutica

La obstrucción de un vaso sanguíneo cerebral ocasiona 2 tipos de lesiones al tejido neuronal: uno inmediato y otro tardío. El primer caso compromete el centro del territorio afectado (core o núcleo isquémico) , produciendo la serie de cambios analizados anteriormente, lo que trae consigo daños irreversibles en la  estructura celular (hinchazón de las mitocondrias y el núcleo, disolución de las organelas y condensación de la cromatina alrededor del núcleo, ruptura de las membranas citoplasmáticas y nuclear y degradación del ADN) y muerte neuronal por un mecanismo de necrosis en un corto período, por lo que es muy difícil de tratar (para algunos esta área es irrecuperable).   La lesión tardía corresponde al área que rodea al core,  donde el flujo a descendido a niveles críticos (15-20ml/100g/min), existen alteraciones de la actividad funcional neuronal, pero es potencialmente recuperable, ya que conserva su actividad metabólica mínima y su integridad estructural durante un tiempo que depende de la magnitud en la reducción de la irrigación sanguínea, su distribución focal o global y la duración (por lo general hasta 24 horas), pero corre la misma suerte si no se restablece, mediante un mecanismo de muerte celular programada o apoptosis (edema celular, condensación de la cromatina pero con preservación de la membrana plasmática y las mitocondrias) . Esta situación ofrece un período útil de varias horas para el rescate de las neuronas en esta zona que se denomina, de “penumbra isquémica”, posibilitando así, la reversión del déficit neurológico inicial y la preservación del tejido cerebral (se ha demostrado que el volumen de penumbra que escapa del volumen final de infarto se correlaciona altamente con la recuperación neurológica). Esta área de penumbra es muy inestable y dinámica, y aunque no se produzca posteriormente una reducción mayor en el flujo sanguíneo cerebral, evoluciona hacia un infarto en pocas horas, si la situación de isquemia se mantiene en el tiempo. Por tal motivo es necesario el inicio rápido del tratamiento, para impedir que se dispare el mecanismo de muerte celular programada (el desarrollo de un infarto cerebral está en función de dos variables esenciales: la intensidad en la reducción del flujo sanguíneo y el tiempo de isquemia). (3, 7, 9, 16, 17, 18,19)

La ventana terapéutica es el tiempo que transcurre entre el inicio de la isquemia, hasta el momento en que la neurona pierde la capacidad de sobrevivir. Pasado este tiempo la reperfusión de la zona isquémica resulta inútil, cuando no peligrosa. (3)

Esta ventana terapéutica a su vez incluye:

·         Ventana de reperfusión: Período útil para la restauración del flujo sanguíneo cerebral, logrando la recuperación total de la función neurológica. Abarca las 3 primeras horas del evento isquémico (para algunos se extiende hasta 6 horas) durante las cuales si se utiliza la terapia trombolítica se logra limitar la extensión del infarto, o sea minimizar la lesión irreversible. Sin embargo, las alteraciones fisiopatológicas inducidas por la isquemia pueden persistir y prolongarse a pesar de restaurarse una circulación cerebral adecuada y quizás como consecuencia de esta, lo que se denominan lesiones retardadas y lesión por reperfusión respectivamente (más frecuente cuanto más tarde se instale la terapéutica), que pueden ser prevenidas o modificadas por los fármacos neuroprotectores.  Es importante conocer que aunque el daño en la zona central del área isquémica es irreversible, el restablecimiento del flujo mejora la perfusión de la zona en penumbra y reduce el daño cerebral.   (3,7,16,20,21)

·         Ventana de neuroprotección: Período durante el cual las medidas neuroprotectoras pueden reducir o impedir el daño ocasionado por la isquemia cerebral o por la reperfusión tardía en el área de penumbra isquémica. Es de mayor duración que la ventana de reperfusión, particularmente para los fenómenos de inflamación y apoptosis, que se suceden más tardíamente. Contribuye a aumentar la ventana terapéutica hasta la administración del tratamiento trombolítico y favorecer la supervivencia del área de penumbra isquémica y así reducir la extensión del infarto.  (3,7,16,22,23) 

Edema cerebral (10)

El edema cerebral es la causa más frecuente de muerte en la enfermedad cerebrovascular aguda y  responsable posiblemente de gran parte de las secuelas. Durante la isquemia cerebral, el edema se produce por 2 mecanismos, uno citotóxico que predomina en la sustancia gris y no es visible en la tomografía axial computadorizada convencional realizada en las primeras horas después de ocurrida la oclusión vascular, por aumento de la permeabilidad celular (consecuencia del fallo energético responsable de la alteración en el intercambio iónico)  y de la osmolaridad intracelular (consecuencia de la liberación  de glutamato y la acumulación de productos de degradación)  y otro vasogénico que predomina en la sustancia blanca, por la extravasación de proteínas a través de la barrera hematoencefálica, lo que origina acumulación de líquido en el espacio intercelular. El edema agrava la isquemia cerebral por varios mecanismos:

·         Interfiere en la homeostasis del agua y electrolitos en el parénquima cerebral.

·         Altera las fibras mielinizadas.

·         Tiene un efecto volumétrico que causa compresión de la microcirculación, eleva la presión intracraneal y origina hernias intracerebrales (ocurre mayormente en infartos extensos).