A pesar de que, en ensayos clínicos bien diseñados, los inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina (IECA), los bloqueadores betas y la espironolactona han reducido en más de un 35% la mortalidad de los pacientes con IC, ésta sigue siendo muy alta.(7) En  estudios realizados cuando se compara esta mortalidad con la asociada a diversos cánceres, se constata que al cabo de 5 años, la mortalidad derivada de la IC es superior a la del cáncer de colon o de próstata en el varón y al de ovario en la mujer(8). Estos resultados confirman la necesidad de disponer de nuevos fármacos para retrasar la evolución de la enfermedad. El desarrollo racional de nuevos fármacos debe ser el resultado lógico de un sólido conocimiento de la fisiopatología del proceso a tratar. Es el desconocimiento de ésta lo que limita el diseño racional de dichas estrategias y explica el fracaso de fármacos en los que se habían depositado grandes esperanzas. Se describió por primera vez una monografía completa sobre glucósidos  digitálicos en el tratamiento de la insuficiencia cardiaca ,así como en otros padecimientos, en 1785 por William Withering, donde se reseñaba la eficacia terapéutica y las toxicidades de las hojas de la planta digital (Withering 1941).Así, entre 1950-1970 se pensaba que la Insuficiencia Cardíaca era un síndrome congestivo y se trataba con digitálicos, siendo la digoxina el cabeza del grupo por conocerse sus propiedades farmacocinéticas convenientes ,vías alternativas de administración y disponibilidad de técnicas para medirlo en plasma, y diuréticos. Entre 1970 y 1990 se pensaba que era un problema solamente hemodinámico y se introdujeron fármacos vasodilatadores. En los años 90 se puso de manifiesto la importancia de la activación neurohumoral en la evolución de la Insuficiencia Cardíaca, lo que llevó a la introducción de los bloqueantes β-adrenérgicos y de los fármacos que bloquean el sistema renina-angiotensina-aldosterona.Se conoce de forma práctica que para aliviar síntomas de precarga lo ideal es la prescripción nitratos e IECAS, mientras que la hidralazina, IECAS reducen la poscarga.     

En la actualidad, sabemos que la Insuficiencia Cardiaca conlleva cambios en la estructura ventricular, en el metabolismo cardíaco y en la cinética del calcio, que representan nuevas dianas de potencial interés terapéutico (9).                                             

Es necesario señalar que la farmacología no es el único campo de investigación en el tratamiento de la Insuficiencia Cardiaca, nuevos dispositivos de ayuda mecánica, desfibriladores implantables, terapia genética y de reposición celular y vascular  constituyen campos de investigación y desarrollo tan importantes como el de la farmacología. La Insuficiencia Cardiaca se acompaña de una marcada activación neurohumoral y se ha demostrado un aumento en los valores plasmáticos de los mediadores (catecolaminas, sistema renina-angiotensina-aldosterona, endotelina 1, vasopresina) que producen vasoconstricción, retención hidrosalina, edemas y efectos mitogénicos, así como una disminución de los que presentan propiedades vasodilatadoras, natriuréticas y antiproliferativas (péptidos natriuréticos, dopamina, óxido nítrico [NO]) por lo cual se han ido desarrollando varios fármacos por Ej. Los llamados moduladores neurohumorales .A continuación exponemos de forma explícita los diferentes grupos farmacológicos que se han ido introduciendo, algunos de estos fármacos aun están en etapas de desarrollo clínico.(10)(11)

A-  Moduladores neurohumorales

1- Péptidos natriuréticos auriculares:

• Nesiritida, Vasonatrida, Anaritida, Mini ANP

2- Inhibidores de vasopeptidasas:

• IECA+EPN: omapatrilato, fasidotrilo, mixanprilo, sampatrilato.

3- Antagonistas de los receptores de la endotelina:

• ETA: darusentán, sitasentán, A127722, BQ-123, EMD1229646/94246,

PD151242/182874

• ETB: A192621, BQ788, IRL2500/2659, Ro468443

•ETA /ETB: bosentán, enrasertán, tazosentán, BQ-610, L749329/745142, PD145065/142983

4- Antagonistas del TNFα:

• Pentoxifilina, FR167653, candesartán, β-bloqueantes

5- Antagonistas de los receptores de la vasopresina:

• V1A/V2: conivaptán

• V2: tolvaptán (OPC-41061), OPC-31260, VPA-985, SR-121463 el cual actualmente se encuentra aprobado con resultados prometedores en el estudio EVEREST

6-  Antagonistas de la aldosterona:

• Eplerenona

7- Otros fármacos:

• Antagonistas de los receptores A1 (BF9714)

• Simpaticolíticos: nepicastat, nolomirona

• Fármacos que mejoran el metabolismo cardíaco: carnitina, etoxomir, hormona del crecimiento, ranolazina, etoxomir

• IECAs, β-bloqueantes, ARAII, espironolactona

• Antagonistas de los receptores AT1 de la angiotensina II: candesartán, eprosartán, forasartán, irbesartán, olmesartán, ripisartán, tasosartán, telmisartán

B- Nuevos inotrópicos positivos:

Levosimendán

C- Modulación del remodelado ventricular:

 Inhibidores de metaloproteinasas: hidroxamatos

(Batimastat, ilomastat, marimastat, prinomastat), β-bloqueantes, glucocorticoides.

D- Terapia génica:

Su objetivo fundamental. está dado por lograr mayor adherencia a los tratamientos sin necesidad de consumir una droga, solo requerirá atención ocasional aunque se conoce que el costo de estas terapias pudiera ser elevado por Ej. Un gen mutante que codifica para el angiotensinógeno y una estrategia antisentido.(12)

Inhibidores de Vasopeptidasas: Omapatrilato

Estos fármacos como moduladores neurohumorales  inhiben diversas metalopeptidasas, como la endopeptidasa neutral EPN, que cataliza la degradación de los péptidos vasodilatadores y antiproliferativos (péptidos natriuréticos auriculares, cininas) y las enzimas de conversión de la angiotensina (ECA) y de la endotelina 1. El fármaco más representativo es el Omapatrilato, el cual es motivo de nuestra revisión, entre otros aspectos, por las controversias que han surgido acerca del mismo. Este fármaco se considera un inhibidor mixto de ECA y EPN. Esta inhibición se traduce en un aumento de mediadores vasodilatadores (péptidos natriuréticos, adrenomedulina, cininas, prostaciclina-PGI2, NO) y una reducción de los vasoconstrictores (A-II, tono simpático). De este modo la fusión de los efectos inhibitorios de la ECA y de la endopeptidasa neutra en una entidad única proporciona efectos antihipertensivos de amplio espectro y ayuda además  en el fallo de bomba.(13) El omapatrilato produce una reducción de las presiones arteriales sistólica y diastólica superior a la de otros antihipertensivos (amlodipino, lisinoprilo), independientemente de la edad, el sexo y la raza del paciente, y además proporciona efectos beneficiosos en la insuficiencia cardiaca aliviando los síntomas y mejorando la hemodinámica del paciente.(14)(15)