ESQUEMA. Producción de los principales Marcadores y Moléculas involucradas en la Fisiopatología del Proceso Inflamatorio Vascular.

LDLox: LDL oxidada; ON: Oxido Nítrico; VCAM-1: molécula de superficie de adhesión celular (integrina); MCP-1: proteína quimiotáctica para monocitos; M-CSF: factor estimulador de colonias de monocitos; NF-kB: factor nuclear kappa B; IL-1: interleucina 1; TNFa: factor de necrosis celular; IL-6: interleucina-6; PCR: Proteína C Reactiva; Aas: amiloideo A sérico.

Los macrófagos activados producen, además, una serie de enzimas conocidos como metaloproteinasas (MMP), que destruyen la matriz extracelular del conectivo y, al disminuir la cantidad de colágeno, hacen a la placa de ateroma más frágil, por lo que la inflamación arterial, además, facilita la ROTURA de la Placa de Ateroma y, consiguientemente, la aparición de clínica isquémica.

Marcadores de inflamación.

Los marcadores de inflamación que se discuten con más intensidad, en la literatura, son las proteínas no relacionadas directamente con la lesión inflamatoria vascular. De hecho, se producen en el hígado como respuesta a las citocinas, específicamente TNFa y ILb, y por ello, son una respuesta inespecífica, ya que cualquier Proceso Inflamatorio eleva estos marcadores.

En la Patología Cardiovascular, se han encontrado relaciones con la Proteína C Reactiva (PCR), Amiloide a en el suero (AAs), y Fibrinógeno. A este último, no conviene “perderlo de vista”; sin embargo, la concentración sérica del fibrinógeno también puede afectarse, tanto por polimorfismos genéticos, como por factores metabólicos y ambientales, niveles de colesterol, triglicéridos, PAI-1 (inhibidor del activador del plasminógeno), antecedentes familiares, o por el consumo de cigarrillos.

Probablemente, es la determinación de los niveles séricos de proteína C reactiva la que ofrece un mejor reflejo del Proceso Inflamatorio subyacente, ya que se correlaciona con otros marcadores, como: los niveles séricos de ICAM-1, IL-6, Fibrinógeno, Activador tisular del Plasminógeno (tPA), PAI-1 y Factor VII.

Sin embargo, los niveles de esta proteína son realmente bajos en condiciones en los que no existe un Proceso Inflamatorio de relevancia clínica, por lo que se ha de recurrir a técnicas de determinación ultrasensibles (PCRus) para poder discriminar la relevancia clínica de los valores.

Aunque, efectivamente, la proteína C reactiva se puede encontrar en la pared arterial del vaso arteriosclerótico, no se le ha atribuido función alguna, hasta que recientemente se ha publicado que puede desempeñar un papel en la fagocitosis de las lipoproteínas de baja densidad (LDL) por el macrófago para formar la célula espumosa, a través de la opsonización (recubrimiento) de la partícula lipoproteica.

Relaciones de los parámetros de inflamación con los factores de riesgo cardiovascular clásicos.

La extensión de la enfermedad arteriosclerótica, se ha relacionado con la concentración plasmática de ciertas moléculas de adhesión celular (VCAM-1) que, como antes se ha descrito, intervienen en el proceso de transmigración monocitaria hacia el espacio subendotelial.

Esto podría ser un efecto aislado, sino se hubiera demostrado además, que la concentración de otras moléculas de adhesión en el suero (sICAM-1) tienen una estrecha relación con el hábito del tabaquismo, y también para el resto de factores de riesgo para la Enfermedad Vascular que coinciden en el mismo paciente (Riesgo Global).

Varios Factores de Riesgo bien conocidos, y especialmente, las cifras del Perfil Lipídico, se correlacionan con los niveles de proteína C reactiva circulantes.

ESQUEMA: Relaciones de la Proteína C Reactiva, con Parámetros Clínicos de relevancia en el Riesgo Cardiovascular.

La IL-6, elevada en el curso de la Enfermedad Vascular, refleja la actividad inmune “en el sitio”. Esta citosina puede producirla: el endotelio vascular (estimulado por la hiperglucemia) y también el tejido adiposo.

Concentraciones de PCRus (ultrasensible) para la valoración del riesgo cardiovascular (según Dade-Behring Diagnóstica).

Tradicionalmente se ha utilizado la medición de la Proteína C Reactiva (PCR), en suero o plasma, como Reactante de Fase Aguda para el diagnóstico y monitorización de los Procesos Inflamatorios.

Los resultados de estudios recientes, sin embargo, indican que los niveles de proteína C reactiva tienen un Alto valor Diagnóstico para la Valoración del Riesgo Cardíaco. De hecho, como la inflamación parece jugar un importante papel en la patogénesis de la trombosis arterial, el grado de elevación de la proteína C reactiva (que puede reflejar una reacción inflamatoria de bajo grado atribuible a una inflamación crónica) puede predecir el riesgo de futuros problemas cardíacos e infartos.

Este nuevo ensayo ultrasensible, posibilita ahora, la medición de concentraciones extremadamente bajas de proteína C reactiva, como las que han sido relacionadas como evidentes en estudios recientes en conexión con la infección, inflamación y trombosis arterial.

Datos significativos:

Niveles de proteína C reactiva > 3 mg/L (0.3 mg/dL) en el momento de la admisión en el Centro Hospitalario, indican un pronóstico de riesgo en pacientes con Angina de pecho Inestable. Las elevaciones significativas de las concentraciones de proteína C reactiva están correlacionadas con el incremento de la gravedad de la Enfermedad Arterial Coronaria (CAD).

En pacientes que no muestran enfermedad arterial coronaria, por medio de angiografía coronaria, la media de concentraciones de proteína C reactiva era de 0.87 mg/L. En contraste, la concentración promedio era de 1.43 mg/L en pacientes con tres coronarias afectadas.

La infección crónica bacteriana como seropositiva a la Chlamydia pneumoniae o a la Helicobacter pylori está asociada con concentraciones de proteína C reactiva mayores que las consideradas como distribución normal de proteína C reactiva en la población general (intercuartil superior de concentración de proteína C reactiva: 3.95 mg/L).

La proteína C reactiva está también asociada con otros factores de riesgo establecidos, como elevaciones de Fibrinógeno, Colesterol Total, Apolipoproteína B, Glucosa y valores de Triglicéridos.

Las concentraciones de proteína C reactiva > 3.6 mg/L (4.13 veces el valor normal), en el estudio, predecían problemas coronarios en pacientes con Angina Inestable. Los pacientes con esos niveles de proteína C reactiva tenían el doble de riesgo de un problema coronario comparado con aquellos que tenían niveles < 3.6 mg/L.

En hombres, los niveles basales de proteína C reactiva predecían el riesgo de un futuro Infarto Cardíaco (IM) o ataque agudo. Concentraciones de proteína C reactiva > 2.1 mg/L están asociadas con el incremento 2.9 veces de riesgo desde el primer Infarto de Miocardio y un incremento 1.9 veces de riesgo de ataques.

Además, la capacidad del efecto protector de la aspirina para prevenir el primer Infarto Cardíaco estaba directamente relacionada con los incrementos del nivel de proteína C reactiva. Los pacientes con concentraciones de proteína C reactiva > 2.1 mg/L alcanzaron un efecto protector con la profilaxis de la aspirina, en donde aquellos con niveles < 0.55 mg/L no obtuvieron un beneficio significativo.

La reducción de problemas trombóticos asociados con el uso de la aspirina, incrementa la posibilidad de que los agentes antiinflamatorios como el ácido acetil salicílico (aspirina) puedan proporcionar un beneficio clínico en la prevención de la Enfermedad Cardiovascular.

Estos estudios proporcionan la evidencia de que la Enfermedad Cardiovascular se desarrolla debido a las lesiones arterioscleróticas y que está asociada con una Respuesta Inflamatoria subclínica de bajo grado que, a la vez, está reflejada por el nivel del incremento de proteína C reactiva. La utilización de la Proteína C Reactiva como marcador de la Inflamación Sistémica, da una estimulación global de la actividad fundamental de patomecanismos, y así parece ser una herramienta muy útil para la valoración del Riesgo Cardiovascular.

La proteína C reactiva en el síndrome coronario agudo y conclusiones.

Con las evidencias actuales, es imposible negar que los Marcadores de la Inflamación, entre los cuales destaca la Proteína C Reactiva, están asociados con eventos adversos en pacientes Coronarios Agudos y en aquellos sometidos a intervención percutánea.

Existen evidencias, que provienen de estudios prospectivos de cohortes, de que niveles elevados de este marcador (proteína C reactiva), en ausencia de otro mecanismo posible responsable de esta elevación en sangre, parecería correlacionarse con el riesgo de desarrollo y progresión de la enfermedad aterosclerótica coronaria y periférica.

Se necesitan nuevos ensayos y el uso de calibradores adicionales, para determinar sí los valores que se encuentran dentro de los rangos actuales de referencia, son útiles para predecir el riesgo de Enfermedad Cardiovascular y la estratificación de pacientes con Angina Inestable.

Necesitamos aprender a manejar la PCRus y “sacarle” todo el rendimiento posible, al igual que lo hemos hecho durante años con el perfil lipídico. Estos ensayos más sensibles, nos permitirán evaluar valores de proteína C reactiva como indicadores de respuesta inflamatoria, y establecer valores de corte para determinar el Riesgo Cardiovascular.

Así, es posible, que la proteína C reactiva se convierta en un marcador valioso para evaluar el Riesgo y la Extensión de la Enfermedad Cardiovascular. La proteína C reactiva podría constituirse en un método alterno, sencillo y “económico”, para poder definir, que pacientes con síndrome coronario agudo, pueden tener complicaciones y peor pronóstico.

Bibliografía:

Peter Libby. Principios de Medicina Interna. Harrison. (15ª edición. Año 2001).