La insulinorresistencia y el estado inflamatorio crónico son la principal etiopatogenia del Síndrome de Insulinorresistencia. La proteína C reactiva es un marcador potente de inflamación y de insulinorresistencia. Además, los niveles elevados de la misma pueden predecir en el paciente portador de el Síndrome de Insulinorresistencia, con o sin intolerancia a los hidratos de carbono, el desarrollo de una diabetes mellitus tipo 2 y de enfermedad cardiovascular. Por esta razón, recomendamos incluir a la proteína C reactiva en el estudio del paciente con síndrome de insulinorresistencia, además de iniciar tratamiento una vez diagnosticado el estado inflamatorio en estos pacientes, con cambios en el estilo de vida y medicamentos que reduzcan los niveles de proteína C reactiva y a la vez que mejoren la sensibilidad a la insulina.



En las últimas décadas, los avances en la medicina han sido notables, no solo en las ciencias básicas, sino también en la clínica, sin embargo la enfermedad cardiovascular aterosclerótica sigue siendo una de las principales causas de morbimortalidad en el mundo. (1) La Obesidad y la Diabetes Mellitus tipo 2  fueron declaradas por la Organización Mundial de la Salud (OMS) como dos epidemias gemelas en marcha (2), mientras, el Síndrome de Insulinorresistencia, que tiene una alta prevalencia en la población, está íntimamente relacionado con las mismas; la obesidad asociándose al Síndrome de Insulinorresistencia y empeorando el estado de insulinorresistencia y la Diabetes Mellitus tipo 2, vista como una consecuencia del mismo (3). Por otro lado, el estado inflamatorio de la pared vascular arterial, es un factor común en la etiopatogenia de las entidades antes mencionadas (4,5).

Existen múltiples marcadores biológicos de inflamación como son: las citocinas; interleucina 1 (IL-1) alfa, Interleucina -6 (IL-6), IL-1 Beta, Factor de Necrosis Tumoral alfa (TNF-α), fibrinógeno, recuento leucocitario, moléculas de adhesión intracelular 1, (ICAM-1), la molécula de adhesión celular vascular (VCAM-1), la E selectina y la P –Selectina, la Fosfolipasa A2, Proteína Sérica A del Amiloide, moléculas de Adhesión Endotelial, neopterina y proteína C reactiva. (5-7).

La proteína C reactiva está compuesta de 5 subunidades polipétidicas similares que forman un polímero de peso molecular entre 15.000 y 140.000 daltons y se la ha considerado un activador del complemento, además que puede iniciar la opsonización, lisis de las células que agreden al organismo y fagocitosis, como respuesta a un estado inflamatorio, donde reconoce además las sustancias tóxicas liberadas por los tejidos agredidos, uniéndose a ellas y realizando el proceso de aclaración de la sangre. (5-8) Precisamente en la proteína C reactiva es donde se han concentrado en los últimos años un sinnúmero de investigaciones. (5-8) Esto se ha facilitado con la disponibilidad de sistemas de ensayos altamente sensibles, llamados “ultasensibles”. (5-8) Estos métodos permiten medir la proteína C reactiva desde concentraciones de 0.011 mg/dl en adelante, por lo que al resultado se le ha llamado proteína C reactiva de alta sensibilidad. (5-8) Existen evidencias que la proteína C reactiva de alta sensibilidad es un predictor de riesgo cardiovascular, incluso más potente que las concentraciones de lipoproteínas de baja densidad (LDL-c) no solo en pacientes con enfermedad cardiovascular sino también en sujetos sanos.(5-8)

¿Que puede elevar los valores de la proteína C reactiva? (Ver Tabla 1)

La proteína C reactiva se puede elevar también en los estados inflamatorios agudos como infecciones, cirugía, trauma y en los crónicos como en la Obesidad, en el Síndrome de Insulinorresistencia, en la Diabetes Mellitus tipo 2, en las enfermedades inflamatorias del tejido conectivo, como Lupus Eritematoso Sistémico (LES) Artritis Reumatoide (AR). (3, 7,9). El Tabaquismo y los estados de sedentarismo también tienen niveles elevados de la proteína C reactiva de alta sensibilidad. (8, 10) (Ver Tabla 1)

En la obesidad se puede ver niveles altos de proteína C reactiva, probablemente por tener un estado metabólico con aumento mantenido de citocinas particularmente la IL-6 que secreta los adipositos y que la misma es un activador primario de la síntesis de proteína C reactiva en el hígado. (9, 11, 12)

Los trastornos de la glucemia, como la glucemia en ayunas alterada (GAA), la intolerancia a los hidratos de carbono (IHC) y la Diabetes Mellitus tipo 2 también se asocia un estado inflamatorio crónico pudiendo elevar también los niveles de la proteína C reactiva. (9, 11, 12)

La proteína C reactiva como norma se encuentra elevada en el estado de insulinorresistencia (insulinorresistencia) ya sea cuantificada por métodos directos (Clamp Euglicémico y el modelo mínimo de Berman) o métodos indirectos (Índice de HOMA). (3-5) El Síndrome de Insulinorresistencia es una constelación de anormalidades generalmente considerando la inclusión de los trastornos en el metabolismo lipídico con concentraciones plasmática de triglicéridos elevados y de las lipoproteínas de muy alta densidad (HDL-c) disminuida, los trastornos de la glucemia (glucemia en ayunas alterada (GAA), la intolerancia a los hidratos de carbono (IHC) y la Diabetes Mellitus tipo 2), la obesidad, la hipertensión arterial (HTA), cuya etiopatogenia es la insulinorresistencia (insulinorresistencia) asociado a un estado inflamatorio crónico, donde se puede apreciar un aumento de los niveles de proteína C reactiva de alta sensibilidad relacionados directamente con la presencia y magnitud de a la insulinorresistencia. (5, 11,12).

Proteína C reactiva de alta sensibilidad, Síndrome de Insulinorresistencia y Enfermedad Cardiovascular.

La utilidad de la proteína C reactiva de alta sensibilidad en la predicción del riesgo cardiovascular ha quedado bien demostrada en múltiples estudios, por ejemplo, en el estudio Women′s Health Study, Ridker y colaboradores(13) encontraron que los puntos de corte para la proteína C reactiva de alta sensibilidad < 1.0, de 1.0 a 3.0 y > 3.0 mg/l mejoraron la predicción de riesgo relativo (RR) de eventos de enfermedad cardiovascular, a mayor punto de corte (> 3.0 mg/l) mayor el RR de eventos de Enfermedad Cardiovascular, (de acuerdo a la tabla de puntuación de Framingham de 10 – años de riesgo) en análisis multivariado de 27.939 sujetos aparentemente sanos. (5,13,14) El estudio “West of Scotland Coronary Prevention Study” / WOSCOPS) – ensayos con estatinas (statin trial) (15) demostró que el nivel de proteína C reactiva de alta sensibilidad estuvo asociada con incrementos significativos para padecer de eventos de Enfermedad Cardiovascular. (5,13,14)También la presencia del Síndrome de Insulinorresistencia, usando los criterios de la ATP III modificados (usando el índice de masa corporal (IMC) en lugar de la circunferencia de la cintura) estuvo asociada con un significativo incremento para padecer de eventos de Enfermedad Cardiovascular. (16-18). Otros estudios entre ellos el The Dallas Heart Study evidencian que los niveles de proteína C reactiva de alta sensibilidad predicen el desarrollo del Síndrome de Insulinorresistencia sobre todo en el sexo femenino. (5-13,18, 19) La proteína C reactiva de alta sensibilidad como norma se encuentra elevada en el estado de insulinorresistencia (insulinorresistencia) Otro estudio, el “IRAS population” (20) encontró un incremento lineal significativo de la incidencia de Diabetes Mellitus tipo 2 con el incremento de la proteína C reactiva de alta sensibilidad (21-23). Las guías clínicas de la American Herat Association / Centres for Disease Control and Prevention (AHA / CDC) (24) considera una indicación clase IIa la determinación de proteína C reactiva de alta sensibilidad para identificar el riesgo cardiovascular en prevención primaria, especialmente en aquellos individuos con un riesgo global moderado para eventos coronarios (10-20% a los 10 años) según la escala de Framingham. (25). Por lo antes planteado, la inclusión de la proteína C reactiva de alta sensibilidad en la definición y clasificación diagnóstica del Síndrome de Insulinorresistencia podría mejorar la capacidad predictora para padecer de Diabetes Mellitus tipo 2 y de Enfermedad Cardiovascular, sobre todo en el paciente con IHC, donde los niveles altos de proteína C reactiva de alta sensibilidad asociados a insulinorresistencia, señala a la asociación de un estado pro inflamatorio crónico con la insulinorresistencia como la principal etiopatogenia del mismo. (1, 26-28)

¿Se debe tratar altos niveles de proteína C reactiva de alta sensibilidad?

Aunque todavía no está claro si pudiera establecerse los valores altos de proteína C reactiva de alta sensibilidad como diana de tratamiento en el Síndrome de Insulinorresistencia con o sin Diabetes Mellitus tipo 2 y Enfermedad Cardiovascular, resulta de interés, determinar, que tipo de tratamiento pudiera actuar y disminuir los niveles altos de proteína C reactiva (5,28). (Ver Tabla 2). Se sabe por estudios realizados que los niveles de proteína C reactiva de alta sensibilidad están relacionados proporcionalmente con la insulinorresistencia y que la pérdida de peso reduce los niveles de proteína C reactiva sugiriendo que los cambios en el estilo de vida, la dieta, evitar el sedentarismo practicando ejercicios, es una conducta acertada para mejorar tanto el estado de insulinorresistencia como para disminuir los niveles de proteína C reactiva de alta sensibilidad y el estado inflamatorio crónico en general. (5- 29). Algunos fármacos pueden alterar los niveles de proteína C reactiva de alta sensibilidad. (7) La terapia de sustitución hormonal eleva los niveles de proteína C reactiva de alta sensibilidad y se correlaciona con el aumento del riesgo cardiovascular, por lo que en estos pacientes debe ser evitado. (7) Algunos fármacos han demostrado reducir la morbimortalidad en pacientes con Enfermedad Cardiovascular y en el sujeto sano, reduciendo la inflamación arterial y los niveles de proteína C reactiva, como son: el ácido acetil salicílico, los fibratos, los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECAS), los antagonistas de los receptores de angiotensina (ARA II), las biguanidas, las tienopiridinas, las tiazolindionas y las estatinas. (1, 5, 29) Al parecer, las bondades de los IECAS y las estatinas no pueden ser explicadas solamente por su efecto principal, hipotensores en los primeros e hipolipemiantes en los segundos, sino que parece estar involucrado sus efectos antiinflamatorios. (1, 5,29). En un estudio de prevención primaria en 5.742 sujetos de riesgo moderado a bajo para el desarrollo eventos de Enfermedad Cardiovascular, el Air Force / TexCAPS), (30) el uso de lovastatina redujo significativamente los eventos de Enfermedad Cardiovascular en los pacientes con valores de LDL-c basal mayores de 149 mg / dl, pero también se produjo una reducción eficaz en los eventos de Enfermedad Cardiovascular en los sujetos con LDL-c en valores normales y proteína C reactiva elevada, demostrando que los valores altos de proteína C reactiva son predictores de Enfermedad Cardiovascular y que la incorporación de la proteína C reactiva de alta sensibilidad como test unido al perfil lipídico puede mejorar la estimación del riesgo global según la escala de Framingham. (1,25)