Incremento de la producción de radicales libres
Durante los períodos de reperfusión hay un incremento de la producción de moléculas oxidantes tales como O2-, H2O2, -OH. Estos compuestos llevan a la activación de segundos mensajeros como el factor nuclear kB, resultando en una regulación positiva de las moléculas de adhesión endotelial. (15)
Las moléculas de adhesión, tales como VCAM-1 e ICAM-1, facilitan la unión de los eritrocitos drepanocíticos y leucocitos al endotelio vascular. Pueden jugar un rol en el desarrollo de las crisis vasooclusivas. (15)
Figura 4. Mecanismos de producción de radicales libres en eritrocitos drepanocítcos. En los eritrocitos drepanocíticos hay un deficit de superóxido dismutasa lo que lleva a incrementos de la producción de O2-, H2O2 y glutation oxidado. (15)
Expresión aumentada de endotelina-1
La endotelina-1 es un poderoso agente vasoconstrictor liberado por células endoteliales. La endotelina-1 es rápidamente depurado de la circulación pero tiene un largo efecto en el tono vascular. (8) (9)
Factores tales como trombina, TGFbeta, shear stress e hipoxia aumentan los niveles de endotelina-1. (9)
Los eritrocitos luego del proceso de drepanocitosis aumentan la transcripción del gen de la preproendotelina-1. (9)
Figura 5. Eritrocitos luego del proceso de drepanocitosis inducen la secreción de endotelina-1 en cultivos de células endoteliales. (9)
El contacto físico entre los eritrocitos drepanocíticos con las células endoteliales no es requerido para la regulación del gen endotelina-1. La generación de radicales libres, incluyendo la excesiva formación de radicales hidroxilos inducidos por la autooxidación espontánea del hierro de los eritrocitos drepanocíticos pueden, teóricamente, afectar al endotelio a distancia. (9)
La producción endógena de óxido nítrico regula de manera negativa la transcripción del gen de la endotelina-1. (9)
Defectos en las acciones y biodisponibilidad del óxido nítrico.
Entre las más importantes de las múltiples acciones biológicas del óxido nítrico en el aparato cardiovascular son la estimulación de la vasodilatación e inhibición de las adhesión celular vascular y agregación. (10) (12)
Se reconoce a la anemia drepanocítica como una enfermedad inflamatoria crónica en la cual los episodios repetidos de crisis vasooclusivas puede deberse también a defectos en las acciones del óxido nítrico. (10)
En la anemia drepanocítica la producción local de óxido nítrico está aumentada no así sus efectos. (10)
Dentro de la causas posibles se encuentran: incrementos de los niveles circulantes de citocinas, regulación en alza de moléculas de adhesión y aparición de macrófagos y linfocitos activados que resultan en el aumento de la producción de especies reactivas de oxígeno que junto a un aumento en la producción de xantino oxidasa provocan un aumento del consumo de NO dentro de las células endoteliales. (10) (14)
Figura 6. Mecanismos por el cual los radicales libres alteran la biodisponibilidad y actividad endotelial del óxido nítrico. (15)
Compromiso de la vasodilatación mediada por el shear stress.
El shear stress, que refleja las fuerzas mecánicas ejercidas por la sangre sobre las células endoteliales, es un importante estímulo fisiológico para la actividad de la óxido nítrico sintetasa y para la liberación del óxido nítrico del endotelio. (11) (12)
El compromiso de dicho mecanismo puede llevar a un incremento de la resistencia vascular y en consecuencia presión sanguínea elevada. (12)
En la anemia drepanocítica, el volumen minuto aumentado y el incremento relativo de la viscosidad plasmática contribuyen a incrementar el shear stress. (11)
El aumento agudo o crónico del shear stress en grandes y pequeñas arterias provoca un ajuste en el calibre del vaso sanguíneo para retornar el shear stress a valores basales. (11)
La falla en el ajuste del diámetro de los vasos sanguíneos para adaptarse a condiciones reológicas de la anemia drepanocítica, puede favorecer las interacciones entre los eritrocitos drepanocíticos y la pared endotelial y en consecuencia precipitar las crisis vasooclusivas. (11)
El aumento del shear stress en esta enfermedad produce una liberación insuficiente de óxido nítrico lo que ocasiona una menor relajación de las células musculares lisas, mayor agregación plaquetaria y expresión de moléculas de adhesión tales como VCAM-1. (11) (13).