SÍNDROME X FRÁGIL



INTRODUCCIÓN

Cuando a una familia se le da el diagnóstico de síndrome x frágil, rara vez se le ofrece una orientación amplia sobre la enfermedad; la información que se les facilita suele ser escasa, catastrofista y enfocada sobre los aspectos más negativos tales como discapacidad intelectual y trastornos severos de conducta. Sin embargo desde el conocimiento real de la afección, el espectro de manifestaciones clínicas y su intensidad es muy amplio, y si bien es cierto que existen casos severos de afectación, también lo es la existencia de niños poco afectados. De este modo toda familia a la que se le de el diagnóstico de síndrome x frágil, debe saber que aunque tiene por delante un camino de arduo trabajo, es un camino en el que es posible intervenir para mejorar de modo significativo el pronóstico de sus hijos, mediante una intervención multidisciplinar en la que los aspectos pedagógicos constituyen el pilar de mayor importancia.

¿QUE ES EL SÍNDROME X FRÁGIL?

El síndrome x frágil (sxf) es la forma mas frecuente de discapacidad intelectiva genética hereditaria. Esta causado por la expansión de la tripleta formada por las bases nitogenadas del ADN citosina- guanina- guanina (CGG) debido a la inactivación de un gen que se encuentra en el cromosoma X: el gen FRM1 ó gen del retraso mental por X frágil.

En la población general, el número de repeticiones de CGG oscila entre 6 y 50. Por encima de 50 repeticiones se habla de estado de premutación o portador de la enfermedad. Si la tripleta se expande por encima de 200 repeticiones estaremos ante una situación de mutación completa, lo que implica estar afectado por la enfermedad.
La inactivación del gen tiene como consecuencia que no se produzca, o se produzca en cantidades pequeñas, la proteína FMR. Esta proteína se encuentra ampliamente distribuida en el organismo y esta implicada en dos grandes grupos de funciones:
1) En la formación y adecuado funcionamiento del tejido conectivo.
2) En la adecuada formación de las uniones neuronales (sinapsis) en el sistema nervioso. En el sxf existe un exceso de sinapsis, lo que constituye la causa última de las manifestaciones clínicas neurológicas.

Se estima que la frecuencia de portadores y de afectados es de 1 cada 4000 varones y 1 de cada 6000 mujeres afectados por la enfermedad; y 1 cada 260 mujeres y 1 cada 800 hombres, portadores. Estas cifras extrapoladas a nuestro país pueden hacer concluir que existirían alrededor de 10.000 afectados y 100.000 portadores aunque en España no existe un censo que contemple la totalidad de los casos .




MANIFESTACIONES CLÍNICAS

Los síntomas más importantes, en los afectados por la mutación completa, son los derivados de la alteración del sistema nervioso. Debe ser puntualizado:
- No todos los niños presentan todos los síntomas, ni en la misma gravedad.
- No todos los niños presentarán un cociente intelectivo de retardo mental. Aunque la mayor parte de los varones afectados tienen cocientes intelectivos en el rango de la discapacidad intelectual, algunos tienen cocientes en el rango bajo de la normalidad.
- Alrededor del 60% de las niñas afectadas tienen un cociente intelectivo normal.
En ellas son muy significativas la baja autoestima y las dificultades escolares.
- Todos los afectados, incluidos aquellos que no tienen psicometría de retardo mental, presentan trastornos de lenguaje, conducta y aprendizaje que conforman un fenotipo cognitivo- conductual característico del síndrome, definido por: problemas de atención, estereotipias de aleteo de manos, hiperactividad; sentimiento de agobio frente a multitudes; timidez; agobio frente a ruidos; ansiedad social; pobre interacción; tozudez; rabietas desmesuradas; estereotipia de mordedura de manos; trastorno obsesivo; mutismo; pobre contacto visual; pobre autoestima.
- En algunos niños la severidad del fenotipo cognitivo- conductual los sitúa dentro del espectro autista.
- En algunos niños (15%) pueden presentarse crisis epilépticas, con características de epilepsia benigna.
- Algunos niños pueden presentar unos rasgos faciales (fenotipo físico) que sugieran la enfermedad; estos rasgos (cara alargada, mentón y orejas prominentes) se aprecian sobre todo en los niños aunque no siempre están presentes y el 18% de los casos no los presenta nunca; en la pubertad todos los varones presentan un tamaño exagerado de los testículos (macroorquia).
- La mayoría de las niñas no presenta un fenotipo físico sugerente.
- El síntoma clínico más precoz referido con mayor frecuencia es el retraso en la adquisición del lenguaje.
- El trastorno del lenguaje puede afectar tanto a la expresión como a la comprensión, con manifestaciones clínicas diversas, aunque es muy característico el lenguaje repetitivo y tangencial.
- La hipersensibilidad que presentan frente a cualquier estimulo sensorial hace que puedan adoptar conductas de fobia frente a sonidos, sabores, olores, sensaciones táctiles. Esta hipersensibilidad puede hacer que perciban los estímulos con una intensidad insoportable y respondan con falsas reacciones de agresividad en las que no subyace la intención de agredir sino de escapar de una situación que les sobrepasa.

Además de las manifestaciones neurológicas, existe la posibilidad de manifestaciones clínicas generales derivadas de la alteración del tejido conjuntivo, aunque la mayoría de los niños no las presentan.
En las dos tablas siguientes se resume la clínica, tanto neurológica como general del sxf.



Tabla 1: Manifestaciones Neurológicas del Síndrome X Frágil.

RETRASO MENTAL
. Diferentes tipos de intensidad.

TRASTORNOS DEL DESARROLLO
. Retraso madurativo neurológico tanto motor como del lenguaje.

TRASTORNOS DE CONDUCTA
. Hiperactividad y déficit de atención.
. Excesiva timidez.
. Autismo.

TRASTORNOS EN LA INTEGRACIÓN SENSORIAL
. Alt. visuoespaciales.
. Hipersensibilidad a estímulos.

TRASTORNOS DEL SUEÑO

. Insomnio.
. Ronquido.


EPILEPSIA

. Crisis
. Anomalias en electroencefalograma sin crisis clínicas.


Tabla 2: Manifestaciones clínicas del Síndrome X Frágil, atendiendo a los diferentes sistemas orgánicos afectados.

ALTERACIONES ORL
. Otitis media.

ALTERACIONES OFTALMOLÓGICAS
. Estrabismo.
. Trastornos de refracción.

ALTERACIONES OSTEOARTICULARES
. Hiperextensibilidad articular.
. Pies planos- valgos.

ALTERACIONES CARDIACAS
. Dilatación aórtica.
. Prolapso de la válvula mitral.

ALTERACIONES ENDOCRINAS



. Aceleración de peso y talla.
. Macroorquia.
. Obesidad.
. Pubertad precoz.



DIAGNÓSTICO

Es de gran trascendencia efectuar un diagnóstico lo más pronto posible: para la familia porque podrá recibir el pertinente consejo genético que evitará que tenga otros hijos afectados. Para el niño porque habrá que adaptar el sistema pedagógico y el estilo de vida a sus características cognitivas y conductuales.
- En los afectados: el diagnóstico se confirma mediante técnicas de genética molecular, determinando el número de repeticiones de la tripleta CGG, mediante estudio del ADN.
- En la portadora embarazada, es posible efectuar diagnóstico prenatal que determine si el feto está afectado por la enfermedad.
- En la actualidad es también posible el diagnóstico preimplantacional mediante el estudio genético de embriones fecundados in vitro y la elección y transferencia al útero de aquellos que no estén afectados por la mutación ni la premutación.

CONSEJO GENÉTICO
Cuando la madre (XX) es portadora, puede transmitir la enfermedad tanto a sus hijos como a sus hijas: una madre portadora puede tener hijos e hijas sanas, cuando transmita el alelo (cromosoma X) no afectado, e hijos e hijas enfermos cuando el alelo que transmita sea el afectado por la fragilidad x. Este concepto es importante puesto que en el caso de mujer portadora, en cada gestación el riesgo de tener un hijo afectado es del 50%.
En el caso de que el portador sea el padre (XY), la totalidad de sus hijas serán portadoras, ya que el cromosoma X que reciben del padre está afectado, mientras que ninguno de los hijos varones, que reciben el cromosoma Y padecerá la enfermedad ni será portador.

¿CUÁNDO SOSPECHAR LA ENFERMEDAD Y ACONSEJAR EL ESTUDIO MOLECULAR DEL ADN?

Además de todos aquellos casos en los que el fenotipo cognitivo- conductual lo sugiera, debe ser descartado el síndrome:
. En niños y adultos con antecedentes familiares del síndrome.
. En niños y adultos con antecedentes familiares de retraso mental de causa no determinada.
. En niños con dificultades escolares, con cocientes de inteligencia límite o de retraso intelectivo aún leve, independientemente de que posean o no el fenotipo físico e independientemente del sexo al que pertenezcan; es decir: ante niños y niñas con cifras de cociente intelectivo límite o bajo.
. En niños y niñas con trastornos severos de la conducta y comunicación, dentro del espectro del autismo.
. En niños y niñas con trastornos del desarrollo de mala evolución, fundamentalmente con trastornos del desarrollo del lenguaje y síndrome ADDH (Hiperactividad y déficit de atención).

A TENER EN CUENTA EN LOS PORTADORES

En algunos adultos portadores de la premutación ha sido descrita una nueva enfermedad también atribuida al gen FMR1 : Fragile X Tremor Ataxia Síndrome (FXTAS) cuya causa es una disfunción del cerebelo por alteración de sus neuronas debido a un exceso de ARN mensajero.
La clínica empieza a presentarse sobre los 60 años, en forma de temblor, trastornos de la marcha y trastornos cognitivos. Ha sido descrita sobre todo en varones y en unas pocas mujeres.
Es importante señalar que no todos los portadores presentan este trastorno y solo ha sido descrito en un pequeño número de ellos.
Más importante si cabe es alertar a las mujeres portadoras sobre la posibilidad de que presenten fallo ovárico precoz (POF) y que no deberán confundir con menopausia precoz (también de posible presentación en las portadoras) ya que en la situación de fallo ovárico precoz, sin que se haya aún establecido la menopausia, la posibilidad de embarazo sigue existiendo, por lo que es imprescindible que estas mujeres reciban un buen asesoramiento ginecológico.


TRATAMIENTO

En la actualidad no existe un tratamiento curativo, aunque las vías de investigación ofrecen datos esperanzadores. Si que se puede ofrecer un tratamiento para los síntomas abordando de modo individualizado los que presente cada paciente.

Debe ser tenido en cuenta:

. No todos los niños con sxf necesitan intervención farmacológica.
. Con los medicamentos tratamos síntomas.
. El tratamiento farmacológico no es el pilar fundamental de la intervención: es una ayuda para que todo el trabajo pedagógico y de integración social pueda ser llevado a cabo.
. Síntomas tales como déficit de atención, ansiedad, reacciones de huida en forma de agresividad, obsesiones, trastornos del sueño y epilepsia tienen un tratamiento eficaz con fármacos apropiados cuya pauta y seguimiento corresponden a pediatras y neuropediatras.

INTERVENCIÓN Y SEGUIMIENTO EN LOS AFECTADOS

El eje prioritario de intervención es la pedagógica frente a todas los trastornos que los niños sxf presentan en función de su fenotipo cognitivo- conductual. Es fundamental la intervención multidisciplinar.
Debemos tener en cuenta que además de una escolarización adecuada a sus capacidades, estos niños van a precisar apoyo logopédico para los trastornos de lenguaje; apoyo psicológico para las dificultades de conducta y de relación; son niños además a los que los cambios les producen una gran ansiedad por lo que hay que anticiparles cualquier modificación de sus rutinas; la mayor parte de ellos va a necesitar además psicomotricidad. La pedagogía de estos pacientes no solo debe adecuarse a su capacidad intelectual sino que debe también contemplar las peculiaridades conductuales del niño, y además debe ir más allá de la edad escolar con una previsión de futuro enfocando sus capacidades laborales.
Las dificultades de atención presentes en la práctica totalidad de los niños afectados y los trastornos del habla y el lenguaje van a ser dos de los principales campos de actuación y van a ser persistentes a lo largo de su evolución, más allá de la edad infantil. El farfulleo, con habla rápida y poco inteligible y el retraso del lenguaje de severidad variable en la edad infantil evolucionan posteriormente en la mayoría de los casos a un trastorno semántico-pragmático del lenguaje, que va a persistir.

Además de la intervención pedagógica y del seguimiento neurológico, no debe ser olvidado el seguimiento pediátrico, y como cualquier niño, ser sometidos a los programas de seguimiento del niño sano, pero teniendo en cuenta las posibilidades de patología general de los niños sxf, con el fin de efectuar una labor de prevención. Y esta labor de prevención tampoco debe ser olvidada en el adulto.

COMO CONCLUSIÓN, el diagnóstico de síndrome x frágil implica asumir una enfermedad cuyas manifestaciones pueden ser muy variadas. Aunque no existe tratamiento curativo en este momento, la importancia y calidad de las vías de investigación ofrecen perspectivas de esperanza. La actuación multidisciplinar, con los aspectos pedagógicos como base de la intervención puede ofrecer a los afectados la posibilidad real de una buena integración social y de una buena calidad de vida.