Impacto de Hormona Somatostatina y Analogos Radiomarcados en Diagnostico de Tumores Malignos.5
Generalmente, la distribución de los radiofármacos diagnósticos y terapéuticos sobre un tumor sólido no es homogénea. Debido a la incapacidad de las moléculas radiomarcadas para penetrar diversas regiones en el interior de una masa tumoral sólida o diferencias en las densidades de sitios de enlazamiento específico de células tumorales individuales. Numerosos estudios confirman la considerable heterogeneidad en la expresión individual de cada receptor en tumores del mismo y diferente tipo, siendo el sstr2, el más predominantemente expresado en una variedad de tumor o ausente o expresado en menor densidad en otro número significativo de neoplasias. Así, en tumores de pulmón se reportaron los sstr2, sstr3 y sstr574, Los adenomas productores de hormona de crecimiento expresan sstr2 y sstr5, pero existe una expresión predominante de sstr3 en adenomas de la hipófisis inactivos75 y en timomas76; una alta incidencia de sstr1-sstr3 han sido revelados en cáncer cervical y endometrial.77 La expresión de sstr1-sstr3 y sstr5 es frecuente en tumores gastroenteropancreáticos, cáncer medular del tiroides y cáncer de ovario, etc.78
Con vistas a extender no sólo el rango actual de cánceres diana sino también incrementar la captación tumoral, dada la presencia de diferentes subtipos de receptores sobre la misma célula tumoral o en el mismo tumor, recientes investigaciones han sido reportadas. Éstas exhiben el desarrollo de derivados de la somatostatina radiomarcados con perfiles de enlazamiento superiores a los radiopéptidos ya existentes basados en la hormona nativa somatostatina Ej.: el 111In-DOTA0-Nal3-octreotide exhibe alta afinidad por sstr2, sstr3 y sstr5, aunque baja por sstr1 y sstr4; mientras que 111In-DOTA-Nal3-Thr8-octreotide y 111In-DOTA-BzThi3-Thr8-octreotide, muestran ambos elevada afinidad por sstr2, sstr3 y sstr5 e intermedia por sstr4. Estos exitosos resultados sugieren promisorias aplicaciones en el manejo del cáncer.79
Paralelamente, autores reportan el empleo de numerosos radiopéptidos basados en el atractivo radionúclido 99mTc, con excelentes resultados en la clínica. Ej (99mTc)-depreotide80, 99mTc-[N40-Tyr3]-octreotate (99mTc-demotate)81, 99mTc-HYNIC-DPhe1-Tyr3-octreotide82, 99mTc-EDDA-HYNIC-Tyr3-octreotide83, 99mTc-MAG3-vapreotide84, etc.
En particular el depreotide (NeoSpect/NeoTect [99mTc-P829] (Amersham Health/GE Healthcare), kit comercial, ha cobrado una gran atención en el campo de la oncología debido a sus excelentes resultados como agente imagenológico en la evaluación de nódulos pulmonares solitarios indeterminados.80 El mismo posee elevada afinidad por sstr2, sstr3 y sstr5, mostrando una visualización tumoral más rápida con relación al Octreoscan (1d vs 2d). A diferencia del Octreotide, el Depreotide, posee una configuración cíclica sin la presencia de un puente disulfuro entre los residuos de Cisteína (Cys) que delimitan los aminoácidos pertenecientes al sitio de enlazamiento a receptor. Esta configuración hace al péptido invulnerable a la ruptura por reducción del ciclo Cys-Cys, confiriéndole estabilidad durante el radiomarcaje directo con 99mTc.80
Por otra parte, estudios comparativos, de diversos análogos de la somatostatina-DOTA radiomarcados con 68/67Ga e 111In, para evaluar la influencia de diferentes radiometales sobre el comportamiento biológico. Muestran las superiores características farmacocinéticas de los análogos marcados con 67/68Ga, convirtiendo a estos agentes en candidatos potenciales para la detección in vivo de tumores que expresan receptores de la somatostatina. Al compararlos se observó que aquellos marcados con los radioisótopos Galio exhiben mayores afinidad e internalización mediada por receptor en células de tumor pancreático de ratas AR42J (positivas a sstr2) in vitro.
Además, estudios de biodistribución de todos los análogos DOTA-somatostatina (radiomarcados con 68/67Ga o 111In) en ratones desnudos con tumores implantados, mostraron parámetros farmacocinéticos más favorables (mayores captación tumoral específica, aclaramiento sanguíneo, menor retención renal) que el 111In-DTPA-octreotide (usado como estándar interno). Igualmente, en esta ocasión, los análogos marcados con 68/67Ga muestran mayor captación en tejidos positivos a receptores de la somatostatina (suprarrenales, páncreas, y tumor) que sus contrapartes acoplados a 111In. Estos resultados indican que la selección del radiometal influye considerablemente con el comportamiento biológico del análogo de la somatostatina asociado, debido a diferencias existentes entre el número de coordinación y la geometría adoptada por los diversos complejos metálicos formados (68/67Ga – DOTA-péptido o 111In-– DOTA-péptido).
Recientemente, ha sido sintetizado y caracterizado un agente quelante bifuncional monorreactivo NOTA acoplado al N-terminal del [Tyr]-octreotide (TOC).85 El péptido resultante, NODAGA-Tyr3-octreotide (NODAGATOC), fue radiomarcado con 67Ga y 111In y testado para la visualización de tumores positivos-sstr2 (i.e., tumores neuroendocrinos). Ambos radiopéptidos mostraron alta internalización específica en células AR42J. Sin embargo, 111In-NODAGATOC mostró mejor afinidad por SSTR-2 in vitro. Mientras que en ratones con tumores implantados AR42J (sstr2 positivos), el 67Ga-NODAGATOC presentó excreción más rápida desde todos los órganos no blancos excepto los riñones y mayor captación en órganos dianas (suprarrenales, páncreas y estómago) y tumor. No obstante, se observó una eliminación relativamente rápida desde el tumor y órganos positivos a receptores de la somatostatina. Nuevos análisis son requeridos para determinar el potencial de este nuevo compuesto como agente diagnóstico por imágenes.86
Particularmente, entre los radioisótopos Galio, el emisor positrónico 68Ga ha obtenido un gran interés debido a sus adecuadas propiedades radiofísicas. Sin embargo, su ventaja más importante es su disponibilidad a partir de un generador 68Ge/68Ga, lo cual obvia la necesidad de un ciclotrón. Especialmente atractiva es la larga vida media el radionúclido padre, 68Ge, de 270.8 días, permitiendo el uso del generador durante más de un año.87 Actualmente, un modelo de este generador está disponible comercialmente motivando a numerosos investigadores a desarrollar nuevos agentes radiomarcados, incentivados aún más, por las ventajas adicionales ofrecidas por los radionúclidos emisores positrónicos ej: 68Ga, 18F, 64Cu, etc; con relación a la sensibilidad superior de la PET en comparación con la SPECT.
En cuanto al 18F, autores reportan sus numerosas aplicaciones en el marcaje de péptidos con fines oncológicos88-91 ej: 4-[18F]-Fluorobenzoil-octreotide92 y (2-[18F] Fluoropropionil-(D)-Phe1)-octreotide.91 El 18F, parece ser un radionúclido atractivo para estudios de imágenes por receptor debido a la combinación de su t1/2 significativamente corto con los péptidos de bajo peso molecular, cuyo rápido aclaramiento sanguíneo permite obtener imágenes más contrastadas, o sea, mayor relación tumor/ no tumor, reduciendo la irradiación innecesaria de los tejidos sanos. 88-91