De estas comunicaciones iniciales se han realizado numerosas publicaciones que describen tratamientos exitosos para el embarazo ectópico, con la utilización de diferentes regímenes de metotrexate. (2) (6) (7)

1). Mecanismo de acción.- El MTX es una droga que inhibe la hidrofolato reductasa y a través de ello afecta la síntesis de purinas y pirimidinas por las células afectando más aquellas con mayor velocidad de multiplicación, como son las del tejido trofoblástico. Desgraciadamente puede alterar tejidos nobles con alta velocidad de multiplicación como lo es la médula ósea. Es un análogo del ácido fólico que inhibe a la reductasa del dehidrofolato y, por tanto, impide la síntesis del ácido desoxirribonucleico (ADN) (2) (3) (6) (7)

2).- Dosis.- Se utilizan 50 mg/m2 de superficie corporal, por vía intramuscular, por una vez, pudiendo repetirse excepcionalmente hasta tres veces, dependiendo de la respuesta.
El MTX también se ha usado por vía oral, pero para igualar las concentraciones plasmáticas obtenidas por vía intramuscular se usa en estos casos 60 mg/m2, en dos dosis separadas por dos horas. Las tabletas son de 2.5 mg. La ventaja principal es la no necesidad de hospitalización. Puede producir molestias gástricas moderadas (Lipscomb, 2002).

3).- Requisitos para administrarlo.

- Hemograma, para descartar anemia, leucopenia importante o cualquier otro signo de una eventual depresión medular.
- Grupo sanguíneo para administrar previamente inmunoglobulina antiRh en el caso que la paciente sea Rh negativa no sensibilizada.
- Pruebas de funcionamiento hepático y renal por la forma de metabolización y excreción de la droga.
- Discontinuar medicamentos con ácido fólico.
- Restringir la actividad física y sexual por lo menos diez a catorce días.
- Niveles basal de HCG.
- Ecografía transvaginal (ETVG).

4).- Respuesta global al metotrexate: Éxito que van de un 77 a 94%, aproximadamente un 84% requieren una dosis solamente y un 16% dos dosis (Thoen, 1997; Tulandi, 1999; Lipscomb, 1999; Jimenez-Caraballo; 1999; Lipscomb, 1999; Olofsson, 2001).

Los niveles de HCG basales están relacionados con el éxito del tratamiento. Con menos de 2000 mUI/ml se ha demostrado una probabilidad de éxito 100%, cifra que va bajando a medida que sube el punto de corte en HCG: 86% entre 2000 y 4000 y un 35% sobre 4.000 mUI/ml.

La actividad cardíaca embrionaria en el anexo puede influir también en la probabilidad de éxito al metotrexate. Con menos de 5.000 mUI/ml sólo hay un 5% de probabilidad de tener actividad cardíaca positiva (Tawfiq, 2000).

El CA-125 sobre 100 UI/ml está correlacionado con embarazo ectópico no viable, concentraciones alrededor de 30UI/ml se correlacionan más con embarazo ectópico con embrión vivo. Esto se explica por la liberación a la circulación de CA-125 por la degeneración de la decidua, amnios y corion previa a la muerte embrionaria. La elevación del CA-125 se asocia también a disminución proporcional de la HCG (Predanic, 2000).

5).- Formas de evaluar la respuesta o éxito del tratamiento.

Hay diferentes formas específicas para evaluarla:

a.- Curva de HCG. Si en el control de la semana la HCG ha bajado menos de un 15% a 25% de la concentración del día cero se debe administrar una segunda dosis de MTX. Finalmente los controles semanales deberían llegar finalmente a menos de 15 mUI/ml.

b.- Respuesta del dolor. Antes de iniciar tratamiento con MTX se debe advertir a la paciente que puede haber incremento del dolor abdominal y que existe la probabilidad de rotura de la trompa y una eventual intervención por esta causa. Se ha planteado que la presencia de dolor y/o sangrado son elementos ominosos en cuanto a una menor probabilidad de éxito del tratamiento médico y una mayor probabilidad de rotura de la trompa. El dolor posterior al uso de metotrexato, independiente del número de dosis que se administren, no es un elemento infrecuente en la evolución de las pacientes. Se presenta como promedio a los 8 días (rango de 1 a 27) y se debe probablemente al desprendimiento del trofoblasto, formación de un pequeño hematoma en la trompa, hematosalpinx, rotura de la trompa o caída de sangre a la cavidad peritoneal. Alrededor de un 80% de las pacientes que presentan dolor con el uso de metotrexato no necesitan cirugía, sólo reposo, observación, generalmente hospitalizada y antiinflamatorios no esteroidales. El sangrado puede estar influenciado también por una menor irrigación del trofoblasto y un descenso secundario de las tasas de producción de progesterona (Tawfiq, 2000).

La exploración, sea por laparoscopía o laparotomía se debe indicar si el dolor es progresivamente más intenso o alcanza características de abdomen agudo o bien si asociado al dolor intenso a ecografía transvaginal (ETVG) hay una gran cantidad de líquido libre en la pelvis. La presencia sólo de líquido libre, sobre todo en cantidad escasa o moderada no está relacionado con una mayor probabilidad de cirugía, los signos peritoneales como el Blumberg y un descenso del hematocrito sobre 4.5 puntos están también relacionados con necesidad de cirugía. (Lipscomb, 1999).

c.- Complicación del embarazo ectópico. La forma más común de complicarse es la rotura tubaria. Aproximadamente un 10% a 18% de los ectópicos tratados médicamente se rompen (Parker, 1998; Lewis-Bliehall, 2001). El mayor factor de riesgo asociado es el alto nivel de HCG en el momento del diagnóstico, sobre 10.000 UI/ml. La rotura de la trompa también puede ocurrir aunque las concentraciones de HCG sean bajas o vayan en franco descenso, por ello el seguimiento posterior a la administración de MTX es fundamental.

Esta complicación se observa en pacientes que no alcanzan a ser sometidas a tratamiento médico o en aquellas que ya lo han recibido. En el seguimiento de estas paciente no se ha demostrado que la rotura tubaria esté relacionada a una menor incidencia de embarazos intrauterinos (Job-Spira, 1999).

d.- Fertilidad futura. Es muy variable por lo diferente que puede ser el daño de las trompas previo al tratamiento. Según Yao (1997), de las pacientes tratadas con MTX que intentan embarazarse, 54% tienen un embarazo intrauterino (EIU) y un 8% un embarazo ectópico recurrente. (2) Con respecto a la función reproductiva, se ha informado que la permeabilidad tubaria es del 71% después del tratamiento y si se combina con otros fármacos aumenta la efectividad del tratamiento y disminuye la incidencia del trofoblasto persistente. (6)

6).- Complicaciones del metrotrexate.

Se describen casos aislados e infrecuentes de neumonitis inmediatamente posterior al uso de MTX, que pueden cursar con infiltrado pulmonar e hipoxemia, con distress respiratorio que generalmente cede en 48 horas (Horrigan, 1997).

Otra complicación observada, siempre reversible, es la alopecia, con 30% a 50% de pérdida del cabello (Trout, 1995), dermatitis, pleuritis, mucositis y depresión medular de todas las series, todas ellas con una frecuencia muy baja. En pacientes con cierto grado de insuficiencia renal, por acumulación de la droga, puede haber en casos muy infrecuentes una neutropenia severa, anemia y trombocitopenia, exponiendo a las pacientes a infecciones de todo tipo o fenómenos hemorragíparos. Este cuadro, generalmente es reversible entre los 17 a 30 días de evolución (Isaacs, 1996).

Tratamiento médico con Mifepristona. Es un antagonista selectivo de los receptores de progesterona, actúa produciendo desintegración de la decidua y por lo tanto desprendimiento del blastocito. Es usada como abortivo en los países en que el aborto está permitido, también en embarazos ectópicos de ubicación difícil como el cervical y el intersticial. En dosis dos veces la usada para producir un aborto tiene una efectividad de un 97% en el tratamiento del embarazo tubario. En estudios en los cuales se ha usado Mifepristona y MTX, se ha visto una respuesta un poco mejor (Perdu, 1998; Zhang, 1999).

Otros fármacos han sido usados en el tratamiento medicamentoso: prostaglandinas, glucosa hiperosmolar; cloruro de potasio, cloruro de sodio; actinomisin-D; ectopósido; mifepristona; trichosantin; danazol y anticuerpos anti-HCG.