La duplicación 4q, con la afectación de fragmentos de distinto tamaño es un trastorno cromosómico muy poco frecuente que presenta clínica variable dependiendo del segmento duplicado (8). El peso al nacer suele ser bajo y las alteraciones craneofaciales más frecuentes son microcefalia, hipertelorismo, epicantus, fisuras palpebrales antimongoloides, puente nasal largo, cuello corto e implantación baja de los pabellones auriculares. La mitad de los pacientes presentan cardiopatías congénitas y un 30% manifiesta alteraciones genitourinarias.

Un hecho interesante es que, en un estudio previo, Zollino y cols. (7) refieren un paciente con duplicación de la región 4q22-23, región que está comprometida en nuestro primer caso. En nuestro caso, el paciente era un varón de 30 años sin anomalías fenotípicas relevantes en el que el estudio citogenético reveló una duplicación del segmento comprendido entre 4q22y q24. Este hecho resulta especialmente interesante porque estamos ante una duplicación (4q22-24) que no presenta alteración fenotípica, frente a otra de menor tamaño (4q22-23) en la que el paciente sí que presentó un fenotipo alterado. Una posible explicación a este fenotipo alterado sería la rotura de un gen localizado en 4q23 que se mantiene intacto (aunque duplicado) en nuestro caso, hecho que no implica la alteración del fenotipo de nuestro paciente. Además, en nuestro caso el paciente había heredado la anomalía de su madre, que tampoco presentaba alteraciones de interés.

Las duplicaciones del brazo largo del cromosoma 7 son muy raras y en los casos publicados tienen su origen en translocaciones parentales, por lo que al exceso de genes del cromosoma 7, se asocia la pérdida de genes de otros cromosomas, lo que complica el estudio fenotípico. Se han descrito alrededor de 54 casos de trisomía parcial 7q (8) y en la mayor parte de los casos de incluyen retrasos en el desarrollo, hipertelorismo, cabeza grande, frente prominente, cuello corto y pabellones auditivos de implantación baja. Por tanto, las manifestaciones fenotípicas de la paciente con cariotipo 46,XX,dup (7) (q36q34) consistentes en orejas puntiagudas, hiperplasia cerebelosa y ventrículos dilatados, siguen sin poder ser consideradas un síndrome concreto y por tanto, son de difícil diagnóstico al nacimiento.

Respecto a las duplicaciones cromosómicas invertidas, hay que señalar que son probablemente más frecuentes de lo que se pensaba hace 5-10 años. De hecho, muchas duplicaciones inicialmente interpretadas como directas en los métodos citogenéticos habituales, resultan estar invertidas cuando se estudian con procedimientos más sofisticados como el análisis molecular (2). En el caso de las duplicaciones invertidas en el brazo corto del cromosoma 8, las principales alteraciones fenotípicas que encontramos en la literatura (2) son retraso mental, trastornos del lenguaje y anomalías estructurales en el cerebro. La bibliografía consultada indica que en algunos casos, el origen de esta cromosomopatía puede ser consecuencia de un error que ocurre en la meiosis I materna, en madres heterocigotas para una inversión submicroscópica en el brazo corto del cromosoma 8. Además, Bonaglia y cols. (2) describen una duplicación invertida asociada con una deleción distal que coincide con nuestro tercer caso. En él, los pacientes presentaron en común anomalías a nivel de los pabellones auriculares.

Las duplicaciones del cromosoma 9, constituyen en algunos casos síndromes concretos, como es el caso del Síndrome trisomía 9p (9) o Síndrome de Rethoré. Las principales alteraciones fenotípicas son retraso psicomotor, malformaciones craneofaciales y anomalías de manos y pies. También se han publicado trisomías totales o parciales de este cromosoma (10). En nuestro caso, la paciente (una niña de 15 meses), presentó: microretrognatia, pie equino, estenosis del píloro y un retraso severo del lenguaje a los cuatro años, pero hay que tener en cuenta que, en este caso, la duplicación era de parte del material del brazo largo del cromosoma. No hemos encontrado descritos casos que impliquen exactamente al mismo segmento. Cabe destacar que Tiong et al. también hacen referencia a la estenosis pilórica en su paciente con trisomía parcial 9q (11). Existe además otro síndrome conocido como Síndrome de la duplicación 9q34 (12) que cursa con la implantación anómala del pulgar tal y como ocurría en nuestra paciente, que presentaba implantación baja de pulgares.

Por último, con respecto a la duplicación de parte del brazo corto del cromosoma 10 (p13p15), Voullaire y cols. (13) describen retraso psicomotor variable y del lenguaje en portadores de duplicación de la región 10p14 que se había transmitido por cuatro generaciones. La región 10p14, está incluida en el fragmento duplicado en nuestro paciente, una niña de 6 años que presentaba retraso psicomotor moderado.

En conclusión, los pacientes con duplicaciones cromosómicas presentan diversas alteraciones en el fenotipo, y en general retraso psicomotor. Además, el conocimiento y pronóstico de la enfermedad se ve dificultado ya que la duplicación cromosómica puede afectar a cualquier región del cromosoma y, por tanto, las posibles combinaciones que pueden darse en el genotipo alterado son múltiples y dificultan el análisis de los genes alterados y de sus repercusiones fenotípicas.

Por ello, es de gran importancia analizar las duplicaciones cromosómicas y su correlación con los fenotipos que presentan los pacientes a fin de conocer mejor estas patologías infrecuentes y poder realizar una terapia adecuada desde el nacimiento del niño con el objetivo de mejorar su calidad de vida. Así pues, el conocimiento de estas anomalías genéticas, la formación de asociaciones y grupos de ayuda a los enfermos y la inversión para la investigación de estas enfermedades raras, son un vehículo esencial para comprender mejor esta patología y su tratamiento, y mejorar así el día a día de pacientes y familiares con duplicación cromosómica.

4. BIBLIOGRAFÍA

1. Thompson & Thompson. Genética en Medicina. Ed. Elsevier Masson, 7ª edición.
2. Bonaglia MC, Giorda R, Tenconi R, Pessina M, Pramparo T, Borgatti R et al. A 2.3 Mb duplication of chromosome 8q24.3 associated with severe mental retardation and epilepsy detected by standard karyotipe. Eur J Hum Genet 2005; 13:586-591.
3. Kotzot D, Martinez MJ, Bagci G, Basaran S, Baumer A, Binkert F et al. Parental Origin and mechanisms of formation of cytogenetically recognizable de novo direct and inverted duplications. J Med Gent 2000;37:281-286
4. ISCN. An international system for human cytogenetic nomenclature. In; Mitelman F. Basel: S. Karger; 1995
5. Ikeuchi T. Inhibitory effect of ethidium bromide on mitotic chromosome condensation and its application to high-resolution chromosome banding. Cytogenet Cell Genet. 1984;38:56-61
6. Carrascosa Romero M.ªC, García Mialdea O, Vidal Company A, Cabezas Tapia MªE, Gonzálvez Piñera J. Duplicación parcial del cromosoma 4q (q31,q35): síndrome aurículo-acro-renal. An Pediatr (Barc).2008;68:361-4
7. Zollino M, Zampino G, Torrioli G, Pomponi MG, Neri G. Further contribution to the description of phenotypes associated with partial 4q duplication. Am J Med Genet. 1995;57:69-73
8. Zelante L, Croce A.I., Grifa A, Notarangelo A, Calvano S. Interstitial “de novo” tandem duplications of 7 (q31.1-q35):first reported case. Ann Genet 2003 46: 49-52.
9. Vaglio A, Mechoso B, Quadrelli A, Quadrelli R. Síndrome de trisomía 9p: características clínico-evolutivas y citogenéticas. Seguimiento de doce años. Arch Pediatr Urug 2007; 78: 151-156.
10. Golder N. Wilson, Raj A and Baker D. The Phenotypic and Cytogenetic Spectrum of Partial Trisomy 9. Am J Med Genet;1987; 20:277-282.
11. Tiong K, Cotterill A, Falhammar H. Adult case of partial trisomy 9q. BMC Med Genet 2010, 11:26
12. Allderdice P.W, Eales B, Onyett H, Sprague W, Henderson K, Lefeuvre P.A. et al. Duplication 9q34 Syndrome. Am J Hum Genet 1983;35:1005-19,
13. Voullaire L, Mckinlay Gardner R J, Vaux C, Robertson A, Oertel R, Slater H. Chromosomal duplication of band 10p14 segregating through four generations. J. Med Genet 2000;37:233-237