Factores ambientales:

• Administración de medicamentos que alteran el metabolismo del ácido fólico. Por ejemplo, las drogas anticonvulsivantes, inhiben la enzima dihidrofolato reductasa. Anticonceptivos orales, alcohol, metrotrexate, cimetidina, cotrimoxazol, fluoruracilo, isoniacida, litio, etc. Déficit de ácido fólico por una cirugía gástrica, síndrome de mala absorción intestinal, desnutrición, o simplemente por la no ingestión de sus principales fuentes alimenticias.
• Dieta insuficiente.
• Aumento del consumo : embarazo, anemia hemolítica, dermatitis exfoliativa
Factores genéticos:
• Mutaciones en alguna de las enzimas que participan en el metabolismo del ácido fólico. Algunas de ellas se enumeran a continuación:

1. Metil tetrahidrofolato reductasa (MTHFR).
2. Cistationin beta sintetasa.
3. 5 Metil Tetrahidrofolato Reductasa (MTHFR) homocisteína S metiltransferasa.
4. Metionina sintetasa reductasa (MSR).

Estos eventos propician que no se remetile la homocisteína, y por tanto, exista una hiperhomocisteinemia y una reducción en la síntesis de la metionina. La hiperhomocisteinemia constituye un factor de riesgo importante para el embarazo y la salud fetal, ya que pueden originar defectos del tubo neural (DTN), abortos repetitivos, desprendimiento prematuro de la placenta, preeclampsia, entre otras complicaciones. (14)

Funciones del ácido fólico (14):

1. En la producción de glóbulos rojos, pues su déficit puede provocar un tipo de anemia Megaloblástica.
2. Permite el rápido crecimiento de la placenta y del feto, asociándose su déficit a la placenta previa.
3. Es necesario para producir ácido desoxirribonucleico (ADN) nuevo a medida que se multiplican las células.
4. Estudios recientes sugieren que previene enfermedades cardíacas y accidentes vasculares encefálicos.
5. Ayuda a prevenir ciertos procesos malignos, especialmente el cáncer de colon.

Los defectos de cierre de tubo neural y su relación con el ácido fólico.

Los defectos del tubo neural (DTN) son malformaciones muy graves del Sistema Nervioso Central (anencefalia, espina bífida, encefalocele), son responsables de mortalidad neonatal y postneonatal y de morbilidad en los niños que sobreviven. Su frecuencia parece variar con los factores sociales. El tubo neural es una estructura embrionaria que debe cerrarse entre la tercera y cuarta semana de gestación, por lo que la prevención para los defectos del tubo neural (DTN) debe realizarse de forma Preconcepcional.

Durante mucho tiempo se pensó que los defectos del tubo neural (DTN) seguían un modelo de herencia multifactorial, por tanto encontrar que el factor único más importante implicado en la causalidad de los defectos del tubo neural (DTN) es la deficiencia de una vitamina, fue un descubrimiento inesperado. Se observó que el riesgo de defectos del tubo neural (DTN) es inversamente proporcional a los valores séricos de ácido fólico, con un umbral de 200ug/l, por debajo del cual el defectos del tubo neural (DTN) resulta muy elevado, sumado a los valores bajos de folatos en madres con niños que presentaron defectos del tubo neural (DTN) se observó aumento en los valores de la homocisteína, sugiriendo que la anomalía bioquímica se produce en uno de los pasos del reciclado del tetrahidrofolato a homocisteína, explicado anteriormente, sin embargo no todas las madres con hijos con defectos del tubo neural (DTN) son homocigotas para el alelo mutante de la Metil Tetrahidrofolato Reductasa (MTHFR), lo que indica que los valores bajos de ácido fólico pueden ser causados por otros factores genéticos aún desconocidos o por simple deficiencia dietética.

No se sabe como contribuye este defecto Enzimático a la aparición de los defectos del tubo neural (DTN), ni si estos son el resultado directo de los elevados niveles de homocisteína, de los bajos niveles de metionina, o cualquier otro defecto metabólico (1). El descubrimiento de la deficiencia del ácido fólico en la aparición de los defectos del tubo neural (DTN) ha permitido importantes iniciativas en la salud pública, con la información oportuna a las mujeres sobre la suplementación dietética previa a la concepción puesto que en nuestro país la captación de la gestación es como promedio entre 10-11 semanas (para la realización oportuna del ultrasonido del primer trimestre), cuando ya el defecto congénito está presente. Los progenitores de niños con defectos del tubo neural (DTN) tienen un riesgo incrementado de recurrencia en futuras generaciones. (1)

Los defectos del tubo neural (DTN) son las malformaciones congénitas más frecuentes después de las cardiopatías congénitas, ocurren con una frecuencia de 1 a 3 por c/ 1000 nacimientos (6). Cada año nacen aproximadamente 400 000 recién nacidos con defectos del tubo neural (DTN) en todo el mundo, se estima que los gastos médicos y quirúrgicos anuales ocasionan que ocasiona este tipo de defecto en los EEUU superan los 200 millones de dólares (7).

Otras malformaciones:

Por otra parte las cardiopatías congénitas constituyen el 50% de todos los defectos congénitos y de ellas el 50% causa muerte en el primer año de vida. Algunas de ellas dependen de la migración de las células de la cresta neural cardiaca. Se ha involucrado a un gen en el transporte de folatos (RFC-1), cuyas variantes polimórficas G80/G80 y G80/A80, están estadísticamente asociados a estos defectos, por lo que en este caso también el ácido fólico sería una herramienta útil para su prevención.

Muchos estudios han reportado aumento en el riesgo de enfermedad coronaria isquémica, asociada con bajos niveles de ingestión o niveles séricos bajos de folatos calculándose que hasta un 10% de los padecimientos coronarios pueden deberse a hiperhomocisteinemia, la homocisteína es un aminoácido tóxico indispensable, que se encuentra normalmente en el organismo y su origen se debe al proceso de metilación de los aminoácidos. Los niveles de homocisteína mayores de 10mcm/l actúan como factor de riesgo cardiovascular para el infarto del Miocardio, tromboembolismo pulmonar y estenosis carotidea, igualmente se ha relacionado con la patogénesis de la enfermedad vascular y con la ateroesclerosis (15). El mecanismo involucrado se relaciona con los cambios en el efecto del fibrinógeno y la lipoproteína (LPa), que aumenta la coagulación y disminuye la capacidad vasomotora hasta provocar rigidez arterial (16).

Se ha asociado con la aparición de labio leporino y paladar hendido, malformaciones del tractus urinario como la extrofia de vejiga, de las extremidades, de defectos de Pared Abdominal como la gastrosquisis u onfalocele (17,19).
Las mujeres embarazadas necesitan ácido fólico adicional para la eritropoyesis, también ayuda al rápido crecimiento de la placenta y el feto lo necesita para producir nuevo ADN a medida que se multipliquen las células. Sin la cantidad necesaria pudiendo llevar al desarrollo insuficiente del feto o placenta, estas mujeres con deficiencia de ácido fólico presentan mayor riesgo de tener un hijo prematuro (20).

El ácido fólico y el síndrome de Down (SD)

El síndrome de Down (SD) constituye una aberración cromosómica que se caracteriza por la presencia de 3 copias de genes localizados en el cromosoma 21 (trisomía 21). En muchos casos este cromosoma extra se debe a un fallo durante la segregación cromosómica normal durante la meiosis (no disyunción meiótica), proceso que ocurre durante la ovogénesis en el 95% de los casos. Estudios experimentales y clínicos han demostrado que el fenómeno de la no disyunción está asociado a una inestabilidad cromosómica, y ella está relacionada con una hipometilación del ADN. En un experimento realizado con células de plantas y animales, se logró una hipometilación del ADN tratándolo con 5-azacitidina, y se observó inestabilidad cromosómica y aneuploidías. (18)

Teniendo en cuenta las evidencias anteriores, para muchos científicos le surgió la hipótesis que un metabolismo anormal del ácido fólico podría elevar el riesgo de trisomía 21, pues este compuesto es necesario para la metilación del ADN. Uno de los factores genéticos que podrían estar relacionados con este riesgo incrementado es el polimorfismo del gen que codifica para la enzima Metil Tetrahidrofolato Reductasa (MTHFR), en la cual existe una sustitución de citosina por timina en el nucleótido 677 (677 C-T), trayendo consigo la sustitución de alanina por valina en la proteína. Como consecuencia existen 3 posibles genotipos: C/C, con un 100% de actividad enzimática (genotipo normal); C/T, con un 35% de actividad enzimática (heterocigótico); y T/T con un 70% de reducción de la actividad enzimática. (7) Los genotipos C/T y T/T pueden predisponer una metilación aberrante del ADN y un incremento del riesgo de la no disyunción meiótica, elevándose el riesgo 2,6 veces de tener descendencia afectada, y según sea la mutación este riesgo podría incrementarse a 3. 2 veces (18,24)