En las fases más avanzadas de la placa, suele aparecer estenosis que dificulta el flujo. Muchas de estas placas se manifiestan, a través de síndromes estables como la angina de pecho inducida por el esfuerzo, o la claudicación intermitente de los miembros. En la circulación coronaria en otros territorios, la oclusión producida por un ateroma no siempre provoca infarto.

El estímulo hipopóxico de las crisis repetidas de isquemia induce de manera característica la formación de vasos colaterales en el miocardio, que mitigan las consecuencias de la obstrucción aguda de una arteria coronaria epicárdica.

Por otro lado, hoy sabemos que muchas lesiones causantes de síndromes ateroscleróticos agudos o inestables, sobre todo en el lecho coronario, se deben a placas de ateroma que no producen una estenosis limitadora de flujo. Estas lesiones, solo ocasionan mínimas irregularidades de la luz en los angiogramas tradicionales y no cumplen los criterios tradicionales de “significación” arteriográfica.

La inestabilidad de estas estenosis no oclusivas, explicaría porque el Infarto de Miocardio constituye la primera manifestación de enfermedad coronaria en cerca de la tercera parte de todos los casos y por qué estos enfermos no refieren antecedentes previos de angina de pecho, un síndrome causado habitualmente por la estenosis que limita el flujo sanguíneo.

Los estudios anatomopatológicos, arrojan mucha luz sobre las causas microanatómicas de la “inestabilidad” de las placas que no provocan estenosis críticas. En general, una erosión superficial del endotelio, o una rotura manifiesta, o fisura de la placa, genera un trombo. Este trombo, puede causar una Angina de Pecho Inestable, o si causa una obstrucción lo bastante prolongada, un Infarto Agudo de Miocardio (figura C).

La rotura del Casquete Fibroso de la Placa (figura C), permite que los factores de coagulación de la sangre entren en contacto con un factor tisular extraordinariamente trombogénico, una proteína procoagulante, expresada por las células espumosas macrófagas, en el núcleo lipídico de la placa. Sí el trombo así formado, no genera oclusión o sólo produce una obstrucción transitoria, el episodio de rotura de la placa puede no causar ningún síntoma, o tan sólo síntomas de isquemia, tales como la Angina en Reposo.

Los trombos oclusivos permanentes, suelen provocar Infarto Agudo de Miocardio, sobre todo en ausencia de una circulación colateral bien desarrollada que irrigue el territorio dañado

Los episodios repetitivos de rotura y cicatrización de la placa, son uno de los mecanismos más probables por los que la “estría grasa” se transforma en una lesión fibrosa más compleja (figura D). El proceso de cicatrización arterial, al igual que el de las heridas cutáneas, se basa en el depósito de nueva matriz extracelular y fibrosis.

No todos los ateromas muestran la misma tendencia a la rotura. Los estudios sobre la anatomía patológica de las lesiones responsables del Infarto Agudo de Miocardio muestran diversos rasgos característicos. Estas placas suelen tener un casquete fibroso fino, un núcleo lipídico bastante grande y un gran contenido de macrófagos. Los análisis morfométricos revelan, que en la zona de rotura de la placa predominan los macrófagos y los linfocitos T, y que estos lugares contienen un número bastante pequeño de células musculares lisas.

Las células que se concentran en las zonas de rotura de la placa, poseen marcadores de activación inflamatoria. La presencia del antígeno HLA-DR de histocompatibilidad o de trasplante, representa un indicador apropiado del grado de inflamación en las células de los ateromas.

Las células en reposo de una arteria normal, rara vez expresan este antígeno de trasplante. Sin embargo, los macrófagos y las células musculares lisas, situados en los lugares de rotura de una placa arterial coronaria humana, sí lo hacen. Por ello, la presencia de macrófagos o de células T con positividad para la HDL-DR, indica una respuesta inflamatoria activa en los lugares de rotura de la placa.

Los mediadores de la inflamación regulan, de hecho, los procesos que controlan la integridad del casquete fibroso de la placa y, por tanto, su tendencia a la rotura. Por ejemplo, la citosina INFg, derivada de las células T, encontrada en las placas de ateroma y necesaria para inducir el HLA-DR presente en los lugares de rotura, puede inhibir el crecimiento y la síntesis de colágeno de las células del músculo liso. Las citocinas derivadas de los macrófagos activados, como el INFa o la IL-1, además del INFg derivado de las células T, facilitan la expresión de las proteinasas que descomponen la matriz extracelular del casquete fibroso de la placa.

Por consiguiente, los mediadores de la inflamación, pueden alterar la síntesis de colágeno necesaria para mantener y reparar el casquete fibroso e inducir la degradación de las macromoléculas de la matriz extracelular, procesos que debilitan el casquete y favorecen su rotura. Por el contrario, las placas con una matriz extracelular densa y un casquete fibroso realmente grueso, sin un núcleo lipídico considerable, parecen bastante resistentes a la rotura y no suelen provocar trombosis.

En conclusión, hoy sabemos que las manifestaciones clínicas de la aterosclerosis dependen, tanto de las características biológicas de la placa de ateroma, como del grado de afectación de la luz. Este mayor conocimiento de la biología de la placa, permite dilucidar las diversas vías por las que la aterosclerosis se manifiesta clínicamente, y explica por qué la enfermedad puede permanecer silente o estable durante periodos prolongados y presentar complicaciones agudas en momentos concretos. El mayor conocimiento de la aterogénesis, permite profundizar en la forma en que los tratamientos actuales pueden mejorar el resultado final, a la vez que sugiere los nuevos objetivos de las intervenciones futuras.