EFECTOS SECUNDARIOS DE FÁRMACOS SOBRE EL FETO Y EL NEONATO.
Ya que muchos de los fármacos susceptibles de ser utilizados atravesarán la barrera placentaria y acabarán por llegar al feto, se deben conocer y tener en cuenta sus efectos secundarios. Como norma general, se deben evitar los aminoglucósidos (por ototoxicidad), tetraciclinas (alteran la síntesis del esmalte dentario), sulfamidas (producen encefalopatía neonatal bilirrubínica), anticoagulantes orales, Ácido acetilsalicílico (retrasos del cierre del ductus, hemorragias) yodo radiactivo, yoduros, antitiroideos, nitrofurantoína, quinina (trombocitopenia), cloroquinina (retinopatía y ototoxicidad) y reserpina.
Existen otros fármacos que deben ser utilizados con precaución, que si bien no producen severos efectos secundarios, potencialmente y dependiendo de las circunstancias pueden ser problemáticos. Entre ellos se encuentran los anestésicos generales y locales (sufrimiento fetal), opiáceos, benzodiacepinas y fenobarbital (depresión del sistema nervioso central y síndrome de abstinencia), fenitoína, betabloqueantes, beta-adrenérgicos, sulfato magnésico, tiazidas, diazóxido, litio, fenotiazinas y corticoides.
En ocasiones, se persigue precisamente el efecto del fármaco administrado a la madre sobre el feto, como en el tratamiento de arritmias fetales, polihidramnios, trombocitopenia, hipoplasia adrenal congénita, prevención de defectos del tubo neural y del síndrome hemorrágico del recién nacido.
Teratogénesis inducida por fármacos.
Cuando nos referimos a un teratógeno (del griego teratos, ‘monstruo’, y genes, ‘nacido’) en farmacología, nos referimos a una sustancia o agente del medio exterior que puede producir deformidades en el feto si es absorbida por la madre durante el embarazo. Según la OMS, los efectos teratógenos serían aquellos “efectos adversos morfológicos, bioquímicos o de la conducta causados durante la vida fetal y detectados en el momento del parto o más tardíamente”.
La acción teratógena se puede desarrollar por mutaciones en células somáticas fetales, alteraciones cromosómicas, por efecto directo (alteración de un tejido o función del feto) o por efecto indirecto (al afectar a algún proceso de la gestación normal, como el aporte de nutrientes de la madre al feto). Sus consecuencias pueden abarcar desde simples retrasos en el crecimiento fetal, pasando por alteraciones del desarrollo morfológicas, bioquímicas e incluso conductuales, también efectos diferidos en el tiempo y hasta incluso la muerte del feto.
El posible efecto teratógeno no solo depende de los efectos perniciosos del fármaco en cuestión, sino también de otros factores como la concentración del fármaco alcanzado en la madre, la intensidad y frecuencia de la administración, el momento de la gestación (el primer trimestre es el más sensible), condiciones físicas y edad de la madre y en algunos casos, la predisposición genética a la sensibilidad al teratógeno.
La Food and Drug Administration (FDA) americana realizó una clasificación de los fármacos en cinco categorías según su potencial teratógeno que se toma de referencia a la hora de valorar el riesgo-beneficio en la administración de un fármaco. Es una clasificación variable, ya que según se obtienen datos acerca de las sustancias clasificadas, puede haber movimientos de categoría de algunos de ellos. Principalmente se basa en la información obtenida de casos puntuales y/o estudios clínicos, que lamentablemente por el contexto en el que se dan estas complicaciones resulta obvio que estos estudios son escasos y muy delicados. Los estudios con modelos animales son tenidos en cuenta, aunque no garantizan la seguridad del fármaco en humanos ni su potencial teratógeno.
Las categorías de la FDA son:
Categoría A: a este grupo pertenecerían los fármacos de uso seguro, de los que se dispone de información suficientemente contrastada y avalada por estudios clínicos en humanos. Son los fármacos de elección, aunque la parte negativa es que son escasos.
Categoría B: a este grupo pertenecen aquellos compuestos que no han demostrado efectos teratógenos en animales, o bien, que habiendo mostrado cierto potencial, no han sido reportados casos en humanos. Esta categoría se recomienda solo si no existen opciones más seguras.
Categoría C: Los fármacos que han demostrado efectos teratógenos en animales, pero no han sido probados en mujeres, o bien aquellos de los que no se conoce su efecto por no haberse estudiado. Son poco o nada recomendables y solo deben usarse si el beneficio lo justifica y están bajo estricto control médico.
Categoría D: existen datos en casos aislados de teratogenicidad en humanos, se deben utilizar bajo el criterio de la categoría C, es decir, si el beneficio potencial supera al riesgo o si la madre corre grave peligro.
Categoría X: uso contraindicado en gestantes por existir evidencias de indudables efectos teratogénicos. A esta categoría pertenece la conocida talidomida, que en los años 60 provocó una gran cantidad de malformaciones congénitas. También se encuentran en este grupo la aminotriptina, los andrógenos y gestágenos, los retinoides, el dietilestilbestrol, las estatina, warfarina, metrotexato, trimetadiona, tetraciclinas, ribavirina, misoprostol y el alcohol.
Es difícil evitar tanto en el embarazo como en la lactancia la administración de fármacos a la madre, ya que en algunos casos de no hacerse, peligra el correcto desarrollo de la gestación (por ejemplo, fiebre alta). Se estima que un 35% de las gestantes necesitan terapia farmacológica por diversos motivos. Siempre se debe consultar al médico, que será, de acuerdo con la madre, quien determine el riesgo-beneficio y proporcione la información suficiente para ayudar a decidir, y que además, tendrá en cuenta todas las modificaciones farmacocinéticas que en el embarazo se dan sobre la madre y que pueden influir en la elección de uno u otro fármaco. La administración de fármacos debe restringirse a los casos estrictamente necesarios, especialmente en el primer trimestre, indicándose las dosis menores necesarias y no prolongando excesivamente el tratamiento.
PASO DE FÁRMACOS A TRAVÉS DE LA BARRERA PLACENTARIA Y HEMATO-ENCEFÁLICA.
I. Barrera Placentaria.
La Placenta es una membrana celular que separa y sirve para el intercambio de sustancias entre las circulaciones sanguíneas de la madre y el feto. La placenta es un órgano característico de la mayoría de los mamíferos y se clasifican en cuatro tipos según su número de capas y el contacto entre el tejido materno y fetal: endoteliocorial, sindesmocorial, epiteliocorial y hemocorial, siendo este ultimo el tipo de la placenta humana, en la que el tejido fetal penetra el endometrio hasta el punto de estar en contacto con la sangre materna. Se forma en las primeras 8 a 9 semanas de la gestación, y a pesar de que no supone un excesivo freno en la llegada de sustancias al feto, durante las primeras 10 semanas éste está desprotegido.
La mayoría de los fármacos atraviesan esta barrera por difusión pasiva, fenómeno que se incrementa a medida que la gestación avanza y con ello la placenta se hace más delgada. También se han localizado transportadores de membrana como el MRP1, MRP2, MRP3 y la p-glicoproteína.
Para valorar el paso de fármacos a través de la placenta hay que tener en cuenta factores dependientes de la placenta y del fármaco en cuestión:
1) Factores placentarios, maternales y fetales.
a. Grosor: en relación inversa con el gradiente de paso del fármaco. Es más delgada en su formación y al final del embarazo, pasando de un grosor entre 50 y 100 mm a apenas 10 mm.
b. Superficie de intercambio: relación directa con el paso del fármaco, a mayor desarrollo gestacional, mayor superficie. La placenta tiene a las 28 semanas de gestación una superficie de intercambio alrededor de 3,4 m2, alcanzando los 12.6 m2 a término.
c. Nivel de flujo sanguíneo: con la evolución de la gestación y el crecimiento placentario, el flujo sanguíneo crece desmesuradamente llegando a multiplicarse por diez a término con respecto a la décima semana de gestación.
d. Integridad de sus membranas.