1)     Factores del fármaco.

a.    Peso molecular: inferior a 500 KDa. Prácticamente todos los fármacos atraviesan la barrera por este motivo.

b.    Afinidad por las proteínas plasmáticas: relación inversa con su paso a través de la placenta. A mayor afinidad, menor fracción libre y menor paso al feto. Hay que considerar que las proteínas con las que los fármacos pueden presentar afinidad varían a lo largo del embarazo, e incluso algunos procesos patológicos como la preeclampsia pueden alterar el grado de unión entre el fármaco y las proteínas maternas, elevando la fracción libre.

c.    Grado de disociación: mayor paso a menor ionización.

d.    Liposolubilidad: al ser la placenta una barrera endotelial, los fármacos más liposolubles la atraviesan fácilmente.

e.    Gradiente de concentración.

Como ya se comentó anteriormente, los fármacos atraviesan en su mayoría la barrera placentaria por difusión pasiva, pero también se puede dar el transporte activo, la difusión facilitada, fagocitosis y pinocitosis, aunque estos dos últimos mecanismos tienen tan poca participación que apenas aportan cantidades significativas en el transporte.

Transporte pasivo.

Aparte de las características ya comentadas, podemos decir de este tipo de transporte que se da fundamentalmente sin gasto de energía, y su motor más importante son los gradientes de presión osmótica. En función de la concentración plasmática materna del fármaco, se producirá una mayor o menor inercia en el paso  a través de la barrera. Obviamente, otros factores de los que depende esa concentración también están en juego, como la cantidad de fármaco administrada a la madre y la tasa de aclaramiento que ésta tenga.

En ocasiones, a pesar de una alta lipoafinidad, el paso del fármaco no es total, es decir, queda atrapado en la barrera placentaria formando depósitos, esto ocurre cuando el fármaco tiende a unirse con el tejido placentario quedando atrapado en el sincitiotrofoblasto. Existen estudios in vitro realizados con la buprenorfina donde esto se demuestra (Nonovskaya et al., 2002).

Difusión facilitada.

Este mecanismo de difusión precisa de una sustancia transportadora encargada de realizar el paso sin necesidad de coste energético. Es el mecanismo por el cual atraviesan la placenta los carbohidratos, sin embargo, se conocen pocos fármacos que hagan uso de el, entre los que están el ganciclovir, cefalexina y los glucocorticoides.

Transporte activo.

Este tipo de transporte es llevado a cabo por proteínas de membrana que actúan como bombas. En su funcionamiento consumen ATP, si bien es cierto que en algunos casos el gradiente electroquímico también participa en este mecanismo. La investigación acerca de cómo funcionan estas proteínas transportadoras con las drogas y medicamentos no es muy amplia, aunque se sabe que las sustancias ajenas a nuestro cuerpo que logran utilizar este mecanismo de transporte, lo hacen por que guardan similitud con sustratos endógenos.

Las proteínas detectadas capaces de transportar medicamentos son:

1. p-glicoproteína: proteína transportadora procedente del gen codificador de la multirresistencia a las drogas. Se considera una bomba anfipática catiónica de flujo externo, capaz de arrastrar sustancias desde la bicapa lipídica al exterior de la célula. Existen dos subclases, MDR1 y MDR2 (deben su nombre a los genes que las codifican Multidrug resistance 1 y 2). Los compuestos que es capaz de transportar generalmente no tienen carga y van desde 200 a 1800 Da. No se conoce bien cuál es su papel fisiológico, pero se postula que podría ser un protector ante toxinas ambientales y xenobióticos. En la placenta, estas proteínas están en las células del trofoblasto.
2. Proteínas de resistencia múltiple a las drogas: otras proteínas de la misma familia que la anterior. Se denominan MRP y hay siete tipos distintos, en la placenta podemos encontrar MRP1, MRP2 y MRP3. Se especula que su papel en el sincitiotrofoblasto sería feto-protector, al eliminar residuos metabólicos pasándolos del feto a la madre.
3. Proteína de la resistencia al cáncer de mama (BCRP): se encuentra en grandes cantidades a nivel placentario. No se conoce muy bien su función ni por que se encuentra en tan elevada concentración a nivel placentario.
4. Transportadores monoamino-oxidasa: existen tres tipos identificados en la placenta, transportador de la serotonina (SERT), transportador de la norepinefrina (NET) y la monooxidasa transportadora extraneuronal (OCT3). Los dos primeros se localizan en el trofoblasto y aprovechan el gradiente electroquímico transmembrana de Na⁺ y Cl^- para transportar serotonina, dopamina y noradrenalina. Se estima que la tercera de estas monoamino-oxidasas, jugaría un papel importante en la regulación del flujo sanguíneo placentario al movilizar compuestos vasoactivos.
5. Transportadores originales de cationes orgánicos (OCTN2): se localizan en el sincitiotrofoblasto y transportan carnitina a través de la placenta desde la circulación materna a la fetal.
6. Transportadores monocarboxilados y dicarboxilados: se localizan en el trofoblasto y la membrana basal. Su función depende del gradiente electroquímico, del hidrógeno para los monocarboxilados y del sodio para los dicarboxilados. Se desconoce su potencial transportador de fármacos a través de la placenta.
7. Transportadores del sodio/multivitamínicos: situados en el trofoblasto, se encargarían de traspasar hacia el sincitiotrofoblasto el sodio y varias vitaminas como la biotina y el pantotenato, garantizando el aporte al feto de estas sustancias.

II. Barrera Hemato-Encefálica (BHE).

Se conoce con éste nombre la barrera establecida entre los vasos sanguíneos y el cerebro que controla el acceso de moléculas y nutrientes al mismo con extremada selectividad, de manera que se evita la llegada de tóxicos y patógenos perjudiciales procedentes del torrente sanguíneo y se encarga del mantenimiento de la homeostasis a nivel cerebral. La clave de su selectividad se debe a dos factores, por un lado la estrecha unión de las células epiteliales de los capilares sanguíneos cerebrales, y por otro, un complejo sistema de transportadores que selecciona las moléculas destinadas a acceder al tejido cerebral. Alrededor del 98% de las moléculas más pequeñas no consiguen franquear esta barrera, y por supuesto, el 100% de las moléculas farmacológicas de gran tamaño tampoco.

Sin embargo, a pesar de que muchos tóxicos no pueden atravesar esta barrera, se conocen otros como el alcohol, nicotina, heroína o el éxtasis que sí pueden hacerlo, ya sea por ser de pequeño tamaño, o por ser muy lipófilos o por aprovecharse de mecanismos especiales de transporte.

El papel de la Barrera Hemato-Encefálica (BHE), es importante no solo como barrera de entrada al sistema nervioso central (SNC), sino también como embudo de salida de sustancias producto del metabolismo que deben ser eliminadas. El correcto funcionamiento a este nivel, permite el paso de aminoácidos, glucosa y nucleótidos, esenciales para el buen funcionamiento cerebral. Si la Barrera Hemato-Encefálica (BHE) distorsiona su función, puede causar concentraciones inadecuadas de sustancias a uno u otro lado de la misma, alterando la homeostasis.

Tipos de transporte de la Barrera Hemato-Encefálica.

1. Transporte mediado por mensajeros: se basa en un sistema de transportadores y mensajeros localizados en las membranas de las células endoteliales, pudiendo llegar a transportar sustancias de hasta 600Da. Son ATP dependientes y su funcionamiento puede alterarse con la temperatura. Es un mecanismo limitado que se satura fácilmente ante elevadas concentraciones de ligandos.