Fue bien tolerada y los efectos colaterales fueron impotencia en un 4.7%, reducción de la libido en un 3%, trastornos de la eyaculación en un 1.4% y molestias a nivel de la zona de las tetillas (aumento y molestias en un 0.2% y 0.5% respectivamente). Refiere que el Dutasteride producirá un efecto sólido por arriba de los 2 años y aumentará su eficacia en la medida que tanto el volumen global prostático, como el volumen de la zona de transición (zona donde se produce el crecimiento adenomatoso) sean mayores.

Roehrborn-Boyle et al (2002) referían que el Dutasteride disminuía en un 57% el riesgo de retención aguda de orina, en un 48% el riesgo de llegar a cirugía de crecimiento prostático sintomático y 49% sin combinamos ambos factores.

Igualmente Barkin (AUA 2002), sostenía que el Dutasteride modificaba el curso de la enfermedad, referente a la hiperplasia prostática benigna, tardando más que los medicamentos bloqueantes alfa-1 adrenérgicos en lograr efectos de mejoría sintomática urinaria, pero manteniendo durante aproximadamente 4 años los efectos benéficos logrados. Recomendaba dar combinación de Tamsulosin 0.4 mg diarios por 24 semanas más Dutasteride 0.5 mg al dia. Con el Tamsulosin se lograba reducción o alivio inmediato de los síntomas y con el Dutasteride se lograba el mantenimiento de los efectos beneficos logrados.

Schmidt (2007) refería que cuando hay una progresión hacia un cáncer prostático andrógeno independiente, las células cancerosas desarrollarán resistencia a la apoptosis y exhibirán una variedad de cambios en la expresión genética, incluyendo aumento de la expresión del acido graso sintetasa (FASN). Esto estará a su vez correlacionado con un pobre pronóstico y ha sido propuesto el gene FASN como objetivo terapéutico. Debido a que el FASN es un gen regulado por andrógenos en la próstata, Schmidt revisó los efectos del Dutasteride sobre las células cancerosas prostáticas in vitro. El Dutasteride como inhibidor dual de la 5 alfa-reductasa está utilizado actualmente con dos finalidades. la primera como tratamiento de la hiperplasia prostática benigna y en segundo lugar como terapéutica para reducir los eventos del cáncer de próstata en la investigación de prevención del cáncer prostático (REDUCE-Reduction by Dutasteride of Prostate Cáncer Events). Las conclusiones es que es clínicamente relevante ya que inhibe la FASN, el ARN mensajero, la expresión proteica y la actividad enzimática en las células del cáncer de próstata.

Gleave (2006) estudió los efectos del Dutasteride sobre el cáncer de próstata localizado como tratamiento previo a la cirugía radical prostática. Se estudiaron 81 hombres con cáncer prostático localizado que recibieron 3.5 a 5 mg dia o ninguna terapia por espacio de 4 meses previo a la prostatectomía radical. El tratamiento se asoció con la reducción de los valores séricos e intraprostáticos de la dihidrotestosterona (DHT) en 90% o más y en una disminución en el volumen de la glándula prostática así como del volumen tumoral. no hubo efectos sobre el Score de Gleason. Los efectos histopatológicos sobre el tejido benigno fueron similares pero menos prominentes que aquellos que se vieron con la deprivación androgénica. No hubo diferencias entre los grupos con cáncer de próstata.

Iczkowski (2005) refirió que en epitelio benigno prostático el Dutasteride causó cambios citoarquitecturales distintos de la atrofia y una disminución en la altura epitelial. La zona periférica demostró la más marcada respuesta al tratamiento. En cuanto al tejido canceroso prostático el volumen tumoral fue significativamente disminuido en hombres tratados con Dutasteride que con el grupo placebo. El porcentaje de epitelio atrófico aumentó y el radio estroma: epitelio se duplicó. No se correlacionó con cambios en el Score de Gleason. El epitelio demostró involución y encogimiento y el tejido prostático demostró una disminución del radio epitelio: estroma. El dutasteride concluyendo inducirá alteraciones fenotípicas tanto en tejidos prostáticos benignos como neoplásicos con lo cual podría tener un rol quimiopreventivo y quimioactivo.

Schmidt (2004) refirió que el Dutasteride elimina las células cancerosas prostáticas in vitro. Esto reducirá la viabilidad y la proliferación e interrumpe las vías genéticas y celulares involucradas en el ciclo metabólico y celular y en las respuestas apoptósicas, junto a la interrupción en las vías de señalización androgénica. Los efectos del Dutasteride a nivel molecular y celular en cáncer prostático andrógeno-sensible in vitro son evidentes y puede conducir a una mejora en la terapéutica y en la quimioprevención del cáncer prostático.

Lazier (2004) comparó el Finasteride con el Dutasteride sobre las líneas celulares del cáncer de próstata. El Dutasteride inhibió la conversión (3)H-T a (3)H-DHT, inhibió la secreción del antígeno prostático especifico (PSA), inducida por testosterona y la proliferación. También inhibió la secreción de PSA inducida por dihidrotestosterona (DHT) y la proliferación celular. El Finasteride fue menos potente. Las conclusiones fueron que el Dutasteride tenía no solo acción inhibitoria sobre las líneas celulares del cáncer de próstata pero también efecto antiandrogénico en concentraciones bajas y promovía la muerte celular en altas concentraciones. El Finasteride tenía efecto antiandrogénico pero menor al del Dutasteride.


AGENTES QUIMIOPREVENTIVOS C/ACCIÓN SOBRE LA APOPTOSIS Y SOBRE LA VASCULARIZACIÓN (actividad antiangiogénicos)

II. FÁRMACOS BLOQUEANTES ALFA-1 ADRENÉRGICOS

1. TERAZOSINA

Es un medicamento antihipertensivo, un antagonista no-selectivo de los receptores alfa-1 adrenérgicos, de acción prolongada, con una vida media de 12 horas, el cual se puede tomar 1 vez por dia. En dosis de 2.5 a 5 mg a la hora de acostarse. Al igual que la Doxasozina son fármacos bloqueantes alfa-1 postsinápticos muy selectivos. Modula diversos procesos intracelulares como la activación de la contractilidad del musculo liso, la proliferación y migración de las células musculares lisas vasculares y la modulación de las proteínas citoesqueléticas en las células estromales prostáticas.

Keledjian (2001) estudió el efecto potencial de los antagonistas de los receptores alfa-1 adrenérgicos (derivados quinazolónicos) sobre la vascularidad del tumor en la glándula prostática humana, sobre todo en cuanto a la terazosina, ya que en estudios anteriores el mismo investigador había demostrado que la doxazosina y la terazosina suprimían el crecimiento del cáncer de próstata a través de inducir la apoptosis. Un total de 34 hombres con hiperplasia prostática benigna que fueron tratados con terazosina por sintomatología obstructiva urinaria fueron diagnosticados patológicamente con cáncer de próstata siguiendo a la cirugía. Fueron estratificados de acuerdo a la duración de los tratamientos con terazosina en 2 grupos: 1 semana a 6 meses y 6 a 17 meses. El grupo control consistió en especímenes de prostatectomía de 25 pacientes no tratados de cáncer de próstata y luego de ser tratados quirúrgicamente. Se pudo observar una significativa inducción de la apoptosis en las células epiteliales prostáticas en el grupo tratado con terazosina comparados a los especímenes de los cánceres prostáticos no tratados mientras que no hubo cambios significativos en el índice de proliferación de las mismas poblaciones de células tumorales después del tratamiento. El grupo que tomó terazosina mostró una disminución significativa en el tejido prostático MVD (microvessel density) comparado con el grupo no tratado. La expresión tisular del PSA en el tumor prostático fue significativamente reducida después del tratamiento con terazosina mientras que no hubo cambios significativos en la expresión VEGF. La conclusión fue que ésta fue la primera evidencia que la Terazosina disminuye la vascularidad del tumor prostático. Lo que podría tener implicaciones clínicas en considerar éste antagonista alfa-1 adrenérgico como un agente potencial antitumoral con propiedades apoptósicas y antiangiogénicos en la próstata humana, para desarrollar sobre todo en el tratamiento del cáncer prostático avanzado.

Xu (2003) estudió el efecto de la terazosina sobre la línea celular de cáncer prostático PC-3 y DU145, en poblaciones celulares cancerosas andrógeno-independientes. Inhibe no solamente el crecimiento de las células cancerosas pero también la habilidad de formar colonias, ambos aspectos, objetivos del tratamiento clínico. Además la Terazosina inhibe el crecimiento celular deteniendo el ciclo celular en la fase G1 y sobre-regulando el p27(KIP1). Será entonces potencialmente útil la terazosina en el tratamiento del cáncer de próstata hormono-resistente.

Pan (2003) confirmó que la terazosina tiene un efecto directo en la supresión de la actividad angiogénica. Inducirá citotoxicidad en las células PC-3 del cáncer de próstata y en las células de la glándula prostática benigna. Inhibe el factor de crecimiento vascular-endotelial que inducía la angiogénesis, demostrando más efecto antiangiogénico que citotóxico. También inhibió la proliferación inducida por el VEGF, lo que le da a la terazosina un efecto antitumoral inobjetable.

Fue aprobado por la FDA en 1987 como fármaco bloqueante alfa-1 adrenérgico para la hipertensión arterial y en 1993 para el crecimiento prostático sintomático.