Kyprianou-Zeng 2005 refieren que la presencia de neoplasia intraepitelial de alto grado (HGPIN) en las biopsias prostáticas es indicativo de cambios premalignos que llevarán al desarrollo de cáncer prostático. La pérdida del control apoptósico provee la base molecular para la contribución de los pasos específicos en la ruta hacia el desarrollo y progresión del cáncer de próstata. Recientes evidencias sobre los cambios moleculares en los reguladores de la apoptosis contribuyen al desarrollo del PIN de alto grado (HGPIN) y su rol como marcador molecular de la enfermedad lo convierten en candidatos para quimioprevención del cáncer de próstata en sus etapas tempranas.

Cal (2000) publicaba en el British Journal de Urología Internacional un excelente trabajo donde postulaba la hipótesis del Doxazosin como nuevo agente citotóxico para el cáncer de próstata y confirmaba la citotoxicidad mediada por el Doxazosin en las líneas celulares del carcinoma de próstata humano resistente a medicamentos como los antiandrógenos, es decir en cáncer prostático refractario a tratamiento antiandrogénico. Este trabajo junto al de Kyprianou (1999) se han convertido en la base de la indicación del Doxazosin como argumento terapéutico en poblaciones de alto riesgo para cáncer prostático así como en pacientes que teniendo cáncer de próstata refractario o no a tratamiento antiandrogénico, deciden por terapias no convencionales (suplementación nutricional prostática, quimioprevención cáncer prostático).

El Doxazosin no tiene ningún efecto sobre la proliferación celular, pero si ocasiona un 6% de aumento en el índice apoptósico en las células glandulares (epitelio) y un 15% de aumento del índice apoptósico en la célula muscular lisa es decir del compartimiento estromal. Esto a su vez ocasiona la hipótesis de que los receptores alfa-1 adrenérgicos, podrían tener un rol importante en la génesis del crecimiento prostático benigno.

Sun (2002) publicó un trabajo de investigación que dio muchos aportes a la fisiopatología de los síntomas urinarios en el hombre. Sun investigó la función sensorial del urotelio vesical urotelio vesical durante la fase de almacenamiento en pacientes con crecimiento prostático sintomático donde se produce el estiramiento de la célula muscular lisa y se ha comprobado que secreta más ATP (adenosintrifosfato) que los hombres sin crecimiento volumétrico de su glándula, lo que hace que actué como neurotransmisor sensorial. Como todos sabemos el crecimiento prostático sintomático se puede acompañar de síntomas irritativos hoy en dia llamados síntomas de llenamiento vesical, además de los usuales síntomas de vaciamiento u obstructivos y es aquí donde Sun lanzaba las siguientes hipótesis. ¿Será que los hombres con crecimiento prostático sintomático secretan más ATP que los hombres sin crecimiento prostático?, ¿Podrá el Doxazosin impedir éste mecanismo purinérgico?

Pues bien el mecanismo de secreción del ATP por la célula muscular lisa del urotelio vesical, la bloquea el doxazosin, sin saber todavía como lo hace. Por otro lado sabemos que la respuesta contráctil del musculo detrusor depende de mecanismo colinérgicos y de mecanismos no adrenérgicos y no colinérgicos. El ATP es un neurotransmisor excitatorio no adrenérgico no colinérgico en las vías eferentes. Sun (2002) proponía las siguientes explicaciones: en primer lugar la relajación del musculo liso estromal prostático por bloqueo adrenérgico de los receptores alfa-1. El segundo mecanismo propuesto es la inducción de apoptosis o muerte celular programada en el musculo liso estromal prostático y células epiteliales en pacientes con hiperplasia prostática benigna (HPB) hoy llamado crecimiento prostático a través de procesos mediados por receptores diferentes a los alfa-1. Ambas situaciones o mecanismos explicativos reducirían la resistencia a la salida vesical que ha sido obstruida por el aumento volumétrico de la glándula.

Dicha obstrucción del embudo de salida llevaría a una alteración por neuroplasticidad de la inervación vesical (Steers 1998) y esto conduciría a una disfunción hipersensorial de la vejiga secundaria por supuesto al crecimiento de la glándula.

Steers (2006) refería el rol del factor de crecimiento en la fisiopatología de los desordenes vesicales. Clínicamente los niveles de NGF están elevados en vejigas de hombres con hiperplasia prostática benigna, en mujeres con cistitis intersticial y en pacientes con vejiga hiperactiva idiopática. El bloqueo del NGF previene la plasticidad neural y la hiperactividad vesical en modelos experimentales.

Walden (1999) refirió que el Doxazosin reduce tanto en células prostáticas benignas como en células prostáticas malignas la expresión de muchas proteínas codificadoras del ARN mensajero involucradas no sólo en la regulación del ciclo celular, sino en el ultraestructura celular nuclear, la adhesividad celular y el metabolismo celular con lo cual el doxazosin podría influenciar la progresión, apoptosis de la línea celular tanto maligna como benigna. Esto no sólo toca la parte de la terapéutica en casos sintomaticos de pacientes con salida vesical obstruida sino que su campo de acción se amplía a pacientes de alto riesgo en cáncer de próstata, con lo cual se confirmaría su capacidad Quimiopreventiva del cáncer prostático. Los subtipos alfa1A, alfa 1B y alfa1D de receptores adrenérgicos están localizados en sitios diferentes en la próstata humana y los niveles de expresión de los tres subtipos estarán alterados por la hiperplasia prostática benigna. Las alteraciones en la expresión del subtipo alfa-1 particularmente el alfa-1B en la hiperplasia prostática no podrán ser atribuidos solamente a los cambios en la morfometría tisular resultante de la hiperplasia y puede ser significativo en la patogénesis de la hiperplasia prostática benigna.

Walden (2004) refirió que los bloqueantes adrenérgicos alfa-1(prazosina, doxazosina, terazosina) inducen apoptosis de las células prostáticas. El efecto de la doxazosina sobre la morfología celular, la actividad de la caspasa-3 y los niveles de expresión de la adhesión focal a la kianasa (FAK)( focal adhesión kinase) y la kinasa unida a la integrina (ILK) fueron investigados. La doxazosina produjo cambios en la morfología consistente con anoikis (forma de apoptosis la cual es inducida por células ‘anchorage-dependent’ separado de la matrix extracelular circundante), tanto en células prostáticas benignas o cancerosas y aumentó la actividad caspasa-3.El efecto fue similar comparando células benignas y células cancerosas, pero fue más intensa en células benignas. La apoptosis de las células cancerosas prostáticas inducidas por la Doxazosina afecta la proliferación celular y puede tener el potencial de retardar o revertir el crecimiento de la célula cancerosa prostática.

Wilson (2003) demostró el efecto del Doxazosin reduciendo el crecimiento de tejido prostático in vivo e in vitro, induciendo además apoptosis significativa.

Chon (1999) confirmó que hubo una significativa inducción de apoptosis en las células estromales y epiteliales prostáticas dentro del primer mes de terapia con terazosina y doxazosina comparado con grupos no tratados. La inducción de apoptosis en el estroma prostático fue paralela a la disminución significativa en la expresión del musculo liso alfa-actina. Esta pérdida de células musculares lisas prostática se correlaciona con regresión estromal morfológica y con la mejoría de los síntomas prostáticos. Chon refería para ésa fecha, que ni la terazosina ni la doxazosina lograban un cambio significativo en la proliferación celular prostática. Los alfa-bloqueantes regulan el crecimiento prostático induciendo apoptosis tanto en células estromales como epiteliales, con poco efecto sobre la proliferación celular.

Cuellar (2002) evaluó el potencial efecto apoptósico aditivo/sinérgico de los antagonistas alfa-1 adrenérgicos con radiación ionizante contra células prostáticas cancerosas in vitro. Las células cancerosas prostáticas andrógeno-independientes PC-3 fueron tratados con 2 antagonistas alfa-1 adrenérgicos como la doxazosina y la terazosina, antes y después de radiación ionizante. No hubo diferencias significativas en muerte celular de células PC-3 cuando la doxazosina o terazosina era combinada con la radiación ionizante. Hubo un incremento significativo en la inducción de apoptosis cuando las células fueron pre-tratadas con terazosina (15%) comparada con el tratamiento radiante solo (6%). Este fue el primer estudio en documentar la habilidad de los fármacos antagonistas alfa-1 adrenérgicos para facilitar el efecto apoptósico de la radiación ionizante contra las células cancerosas prostáticas.

3. TAMSULOSINA

Takao (2004) presentó en el Meeting de la AUA en San Francisco, USA 2004, un trabajo sobre las propiedades de la Tamsulosina en inhibir el crecimiento celular induciendo apoptosis sobre el PrEC (línea de células epiteliales de la próstata humana) y el PrSC (línea de células estromales de la próstata humana). Esta inhibición no sigue los caminos de la Doxazosina y de la Terazosina a través del TGF-beta1, por lo cual se está investigando el camino que sigue ésta inhibición.

Sin embargo estudios muy importantes reflejan que la Tamsulosina no tiene efectos sobre la línea celular prostática, como el de Benning (2002), que refiere que la tamsulosina fue ineficaz en inducir un efecto apoptósico similar a los producidos por la terazosina y la doxazosina.