La Terazosina puede inducir apoptosis (muerte celular programada), tanto en las células epiteliales prostáticas, como en las células estromales del musculo liso prostático, lo que se traduce en un efecto “controlador” sobre la historia natural del crecimiento prostático. Este aspecto de la Terazosina está considerándose una característica no sólo útil en casos de crecimiento benigno de la glándula, sino en conceptos de Quimioprevención del cáncer prostático ya que de alguna manera está impidiendo o retardando la posible aparición de un proceso neoproliferativo prostático.

LOS MEDICAMENTOS ALFA-1 BLOQUEANTES ADRENÉRGICOS AFECTARAN EL RADIO “PROLIFERACIÓN-APOPTOSIS”, CON LO CUAL INFLUIRÁN SOBRE EL CRECIMIENTO PROSTÁTICO TANTO BENIGNO COMO MALIGNO (INHIBIÉNDOLO), AL PRODUCIR MAYOR MUERTE CELULAR PROGRAMADA (APOPTOSIS), QUE PROLIFERACIÓN CELULAR, CON LO CUAL SE INHIBIRÁ EL CRECIMIENTO PROSTÁTICO (AFECTANDO EL DESARROLLO NATURAL DE LA ENFERMEDAD), Y CON LA POSIBILIDAD DE UTILIZARSE TANTO PARA ENTIDADES PROSTÁTICAS BENIGNAS COMO MALIGNAS.

Jeong (1998) refirió que tanto con la terazosina como con la doxazosina, las dosis que se deberían utilizar para lograr índices apoptóticos adecuados, son menores que las utilizadas para lograr índices de mejoría sintomática urinaria en casos con crecimiento prostático benigno sintomático (HPB).

Pan (2003) refirió que la terazosina demuestra directa actividad antiangiogénicos lograda por la inhibición de la proliferación en las células endoteliales, lo que explicaría el potencial antitumoral de la Terazosina. Factores de crecimiento vascular endotelial (VEGF) y el factor de crecimiento básico fibroblástico bFGF) son aislados de manera regular de varios tipos de células cancerosas.

La terazosina ha demostrado una significativa reducción en la densidad de la microvascularización en el tejido prostático. Pan concluye que el terazosina ejercerá un efecto antitumoral a través de un efecto citotóxico directo sobre las células cancerosas prostáticas humanas así como producirá una inhibición de la angiogénesis.

No debemos olvidar que en la etiología de los síntomas urinarios irritativo-obstructivos o como se denominan en la actualidad de llenamiento y de vaciamiento vesical, los síndromes de prostatitis crónicas deberán ser tomados muy en cuenta por médicos en general ya que aproximadamente un 10% de los hombres podrían tener estos síndromes. Ocasionará no sólo grandes gastos médicos sino que también ocasionará un deterioro significativo en la calidad de vida de los hombres afectados (Nickel 1999).

Cheah (2003) refería que la terazosina deberá ser administrado comenzando con 1 mg por 4 días, luego 2 mg por 10 días, posteriormente se eleva a 5 mg por 4 a 8 semanas, con un efecto excelente sobre los síntomas y por ende sobre la calidad de vida de los pacientes estudiados. El mecanismo exacto no se puede todavía especificar pero pareciera que es por disminución de la posible hipertonía estromal que existen en estos casos y que originarían la sintomatología no solo irritativa sino también obstructiva.

Anglin (2002) revisó la acción que tenía la doxazosina y la terazosina en inducir apoptosis y reducir además la vascularidad tumoral prostática en células prostáticas malignas y benignas, suprimiendo el crecimiento prostático sin afectar la proliferación celular, revelando que podría ser considerado como un argumento beneficioso, seguro y bien tolerado para el manejo efectivo de las enfermedades prostáticas.

2. DOXAZOSINA

Es un antagonista no-selectivo de los receptores alfa-1 adrenérgicos de acción prolongada. Se da una vez por dia, en horas de la noche (al acostarse), disminuyendo los síntomas de llenamiento vesical (irritativos) en más del 80% y disminuyendo los síntomas urinarios de vaciamiento (obstructivos), en más del 60%.

Kyprianou (1999) demostró que la Doxazosina ejerce un efecto de inhibición sobre el crecimiento de las células epiteliales del tumor prostático, como de las células del músculo liso prostático al inducir apoptosis manteniéndose dicho efecto por 1 año aproximadamente. Regula el crecimiento de las células prostáticas al inducir apoptosis en las células epiteliales y estromales con poco efecto sobre la proliferación celular.

Esto abría las perspectivas para la utilización de la Doxazosina en casos de cáncer prostático localmente o distalmente avanzado y no solamente para casos de crecimiento prostático benigno sintomático. Kyprianou en el año 2000 publicó su trabajo del efecto en los antagonistas alfa-1 adrenérgicos en la proliferación y apoptosis de la glándula prostática y sus implicaciones terapéuticas en la prestigiosa revista Prostate. Demostrando que el terazosin y la doxazosin pero no el tamsulozin, suprimen el crecimiento prostático induciendo apoptosis entre las células epiteliales en glándulas prostáticas malignas y benignas.

Garrison-Kyprianou (2006) refirieron que la doxazosina y la terazosina habían demostrado en estudios de investigación inducir apoptosis en las células del cáncer prostático a través de una vía independiente de los receptores alfa-1 adrenérgicos, en la cual estaba involucrada la activación de la señalización del factor beta-1 de transformación de crecimiento (TGF-beta1). Estos investigadores estudiaron el efecto apoptósico in vitro utilizando células cancerosas prostáticas PC-3 andrógeno-independientes y células epiteliales prostáticas humanas BPH-1. Se identificaron cambios transitorios en la expresión de numerosos reguladores de apoptosis incluyendo Bax y Fas/CD95 e infrarregulación de Bcl-xL y TRAMP/Apo3. La doxazosina indujo apoptosis bloqueando inhibidores caspasa-8 específicos. La doxazosina aumentó el reclutamiento de la FADD (Fas-associated death domain) y subsecuentemente la activación de la caspasa-8 implicando una apoptosis mediada por FAS como el mecanismo subyacente en el efecto de la doxazosina sobre las células prostáticas. La doxazosina concluyendo ejerce sus efecto apoptósico tanto en células malignas como benignas a través de mecanismos mediado por receptores.

Keledjian-Kyprianou (2005) examinaron la habilidad de la doxazosina en afectar (suprimir) el crecimiento de las células vasculares endoteliales humanas y modular la angiogénesis a través del factor de crecimiento vascular endotelial (VEGF). Por lo tanto concluye que la doxazosina tiene la habilidad de suprimir el crecimiento y la respuesta angiogénica de las células endoteliales humanas al interferir con la VEGF y la acción de la FGF-2. Será potencialmente un argumento terapéutico útil en el tratamiento del cáncer prostático avanzado.

Walden (2004) refería que la familia de las quinazolonas de los bloqueantes alfa-1 adrenérgicos como la prazosina, la doxazosina y la terazosina inducían apoptosis de las células prostáticas a través de un mecanismo independiente de los receptores alfa-1 adrenérgicos. La doxazosina induce apoptosis y anoikis (forma de apoptosis la cual es inducida por células ‘anchorage-dependent’ separado de la matriz extracelular circundante), de las células cancerosas prostáticas por un mecanismo de acción independiente de los receptores adrenérgicos alfa-1.

Su dosificación es a partir de 1 mg en las noches al acostarse y se debe ir progresivamente aumentando la dosis hasta llegar a 4 mg por toma. Se deberá advertir a los pacientes que esté alerta con los síntomas colaterales que pudiera presentar y de lo cual deben estar informados no sólo el urólogo sino también el cardiólogo si lo tuvieran.

La Doxazosina tiene otros efectos o acciones farmacológicas, ya que además de mejorar los síntomas urinarios actúa sobre el metabolismo de los glúcidos, regulando sus niveles séricos y también sobre el metabolismo de los lípidos, en hiperlipidemias, produciendo una sostenida reducción en los niveles de LDL colesterol y triglicéridos, aumentando los niveles de HDL y el ratio HDL-colesterol total, tiene también una acción mejoradora de la función ventricular izquierda, en casos de afectación del mismo por hipertensión arterial.

Sabemos en la actualidad, que las catecolaminas están implicadas como factores de crecimiento, provocando mitogénesis en varios tipos de células entre las que destacan las células del estroma prostático y la Doxazosina puede inducir apoptosis (muerte celular), en las células de la glándula prostática (tanto epiteliales como estromales).

Kyprianou (2005), refirió que la superfamilia TGF-beta es la más versátil de los miembros que regulan la proliferación, detienen el crecimiento, la diferenciación y la apoptosis en las células estromales y epiteliales también como la regulación de la formación de metástasis osteoblásticas.

Kyprianou (2004) refería que tanto la doxazosina como la terazosina podían inducir apoptosis, inhibir la invasión y migración del cáncer prostático y células endoteliales y reduce la potencial adhesión a componentes de matrices extracelulares facilitando su susceptibilidad a la anoikis (forma de apoptosis la cual es inducida por células ‘anchorage-dependent’ separado de la matriz extracelular circundante).