Aspectos clasicos y actualizados acerca de los bloqueadores de los canales de calcio 3.
INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS
En la Tabla 2 se resumen los fármacos que, con mayor frecuencia, pueden experimentar disminución de su eliminación al ser administrados simultáneamente con diltiazem o verapamilo 1, 7, 25, 26.
El metabolismo de la felodipina es también mediado por la isoenzima CYP3A4 del citocromo P-450; por ello, los fármacos que la inhiben (ej. ketoconazol, eritromicina, cimetidina) y el jugo de toronja, pueden aumentar peligrosamente las concentraciones plasmáticas de este medicamento 9, 12, 26; el cual, también, disminuye la eliminación de digoxina y aumenta sus concentraciones plasmáticas, por lo que es lógico pensar que dicho efecto farmacodinámico favorece la aparición de intoxicación digitálica 20, 27. Como la digoxina también altera la conducción aurículo-ventricular hay que utilizar estos medicamentos con extrema precaución pues, en la clínica, su asociación ha producido, en muchas ocasiones, bloqueos aurículo-ventriculares de diferentes grados. La terapia conjunta con el litio puede provocar neurotoxicidad por este elemento alcalino 1, 6, 36, 37.
El efecto del verapamilo sobre otras drogas se expuso anteriormente junto con el diltiazen. La cimetidina disminuye su eliminación por lo que aumenta la exposición a la droga activa y puede retardar aun más la conducción aurículo-ventricular, por esta razón se observa prolongación del intervalo PR en el electrocardiograma 12, 37.
La rifampicina, fenitoína y el fenobarbital, que son activadores de la isoenzima CYP3A4, aumentan la eliminación de todos los BCC, por lo que disminuyen su efecto 24. Los inhibidores de esta isoenzima como los antimicóticos del tipo de los azoles (ketoconazol, itraconazol, fluconazol); macrólidos (eritromicina, claritromicina, troleandomicina); antidepresivos (nefazodona, fluvoxamina, fluoxetina); inhibidores de las proteasas del VIH (amprenavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir); y otros como la amiodarona y la cimetidina, disminuyen su eliminación y, por tanto, aumentan el efecto de los BCC 15, 22, 24, 26.
El verapamilo y el diltiazem pueden producir bradicardia severa y bloqueo aurículo-ventricular, mucho más cuando se utilizan simultáneamente 7, 38.
Algunos BCC han demostrado tener actividad anticonvulsivante, así como se conoce que potencian el efecto de otros fármacos antiepilépticos como la carbamazepina, la fenitoína y el valproato 30. Pero pueden aumentar considerablemente los niveles de carbamazepina por lo que deben utilizarse con precaución cuando se administran conjuntamente para evitar los efectos adversos de la carbamazepina 30.
Una gran cantidad de interacciones medicamentosas aparecieron con el uso del mibefradil, lo cual motivó que se retirara dicho preparado del mercado, pues producía potente inhibición irreversible de la isoenzima CYP3A del citocromo P-450 12.
Amlodipina, felodipina, nicardipina, nifedipina, diltiazem y verapamilo son inhibidores reversibles de las isoenzimas CYP2D6 y CYP2C9, pero este efecto inhibitorio aumenta significativamente pasando de reversible a casi irreversible o irreversible para la isoenzima CYP3A 12. En este sentido la nifedipina muestra el menor efecto inhibitorio sobre las tres isoenzimas 12. Estos fármacos se consideran entonces como inhibidores reversibles con una débil acción sobre las isoenzimas CYP2D6 y CYP2C9, por tanto no deben esperarse grados significativos de inhibición de estas isoenzimas después de la administración de dosis terapéuticas habituales de estos fármacos; sin embargo, nicardipina, verapamilo y diltiazem son inhibidores relativamente potentes de la isoenzima CYP3A en los humanos 12.
El jugo de toronja (200-300 ml) o la fruta ingerida en su forma natural, producen inhibición irreversible de la isoenzima CYP3A4 del citocromo P-450. Este efecto disminuye el metabolismo de los BCC y aumenta su biodisponibilidad 12. Algo similar ocurre con el etanol 39.
La combinación de diltiazem o verapamilo con cisapride puede tener serias implicaciones y hasta provocar la muerte por arritmias debido al aumento de las concentraciones de cisapride al inhibirse, por la acción de estos BCC, la isoenzima CYP3A4 que es la principal forma de eliminación del cisapride 26, 40.
Se han encontrado efectos aditivos durante la utilización de BCC conjuntamente con corticoesteroides 25, también se reconoce un sinergismo significativo con BCC y tacrolimus o sirolimus aunque no se ha demostrado que esta última asociación presente importancia clínica 25.
USOS TERAPÉUTICOS
Hipertensión arterial
Los BCC son fármacos que producen dilatación arterial y disminución de la resistencia vascular periférica (RVP), la caída de esta resistencia es mayor en los pacientes más hipertensos con RVP más elevada, lo cual justifica considerar a estas drogas como “antihipertensivas” más que como “hipotensoras” 29.
Los BCC aprobados para el tratamiento de la HTA están actualmente recomendados, en los EEUU, como tratamiento de primera línea, únicamente si existieran razones suficientes para no administrar un diurético tiazídico o un betabloqueador 1. Muchos autores han encontrado beneficio a largo plazo con el uso de estos fármacos en pacientes hipertensos, incluida la disminución de accidentes vasculares encefálicos; otros han postulado que aumentan el riesgo de eventos cardíacos como infarto miocárdico, insuficiencia cardíaca y muerte súbita, principalmente cuando se utilizan preparados de acción rápida 1. Pudiera ser controvertida esta aclaración pero, según Abernathy 1, no existe recomendación que avale el uso de BCC como drogas de primera línea para el tratamiento de la HTA; sin embargo, en contraposición a esta aseveración, Bendersky 29 plantea que debido a los resultados de varios ensayos clínicos controlados, los BCC son considerados como fármacos de primera elección en pacientes hipertensos, en todas las recomendaciones de expertos.
Existe, además, un grupo de pacientes con color de la piel negra, que tienen una HTA renino-dependiente, que responden muy bien a este grupo de fármacos; no obstante, de forma general podemos decir que el advenimiento y desarrollo de los IECA y los antagonistas de los receptores de angiotensina II han desplazado a los BCC a un segundo plano 4, 34, 35.
En los pacientes de la tercera edad con hipertensión sistólica los BCC tienen especial importancia y son de primera elección 41-43. En tratamientos crónicos se deben usar BCC de acción prolongada, porque los de vida media corta se encuentran contraindicados 14, 44.