La insulina es un importante regulador génico en distintos tejidos del organismo, y la glucosa es el principal inductor de la expresión, síntesis y liberación de esta hormona en las células β-pancreáticas.

Aquella hormona tiene un efecto inhibidor sobre el gen de la aspartato amino transferasa (GOT), un efecto estimulador sobre el gen de los receptores de tirotrofina y del receptor A de la hormona tiroidea, entre otros.

Esto significa que la insulina mantiene normales los niveles de GOT y que una hipoinsulinemia, como ocurre en las dietas muy hipocalóricas, cortas y semilargas, o una elevada resistencia periférica a la acción de la insulina, podría elevar, por sí o junto a otros factores, los niveles de GOT, por déficit de inhibición; aunque también podría estar involucrada en esa elevación enzimática, la esteatosis de la desnutrición (14).

Repetidas dietas VLCD de corta duración (96 horas), efectuadas esporádicamente (cada dos o tres meses), normalizan la glucemia, la resistencia a la insulina, la colesterolemia, la elevación de GOT en situaciones de desnutrición aguda, y otros parámetros metabólicos; lo cual demuestra que en las patologías multifactoriales las influencias medioambientales y nutricionales son mucho mayores que las genéticas.

Antes que nada, es importante señalar la regulación génica que se ejerce a nivel del intestino, como uno de los primeros tejidos en contacto con los nutrientes de la dieta. Aquí no sólo la glucosa, sino otros azúcares son capaces de modular la expresión de algunos genes expresados en las células intestinales. El gen que codifica la enzima sufre regulación positiva en presencia de diversos azúcares simples y de almidón. Por el contrario, sufre una regulación negativa en presencia de altas concentraciones de triglicéridos.

De forma similar, el gen del complejo sacarasa-isomaltasa, necesario para la hidrólisis intestinal de la sacarosa o de la maltosa (disacárido terminal de la hidrólisis del almidón), también es regulado de forma combinada por sacarosa y hormonas como hidrocortisona o el Factor de Crecimiento Epidérmico (EGF) (12); aunque, según lo observamos en la presente experiencia, no es regulado negativamente por los triglicéridos en adultos obesos con dieta VLCD de corta duración con soporte de sacarosa, sino por el contrario, parecería ser potenciada la actividad de la enzima, como ocurre en algunos polimorfismos.

Las mutaciones son cambios en el genoma de carácter patológico, y pueden abarcar secuencias más o menos amplias del genoma o ser puntuales, intragénicas, con alteración de una sola base nucleotídica; los polimorfismos son variaciones en la secuencia del DNA, no patológicas. Los SNP (Single Nucleoide Polimorphism) son polimorfismos de un solo nucleótido, que ocurren a razón de uno cada 100 bases. (12)

Un (Single Nucleoide Polimorphism) en la región promotora del gen que codifica la lactasa, al contrario de otros polimorfismos que acarrean intolerancia; produce una mayor actividad transcripcional, una producción óptima de la enzima, y una mejor metabolización de la lactosa. (12)

En adultos obesos sometidos a dieta VLCD de corta duración, con solución de sacarosa como aporte energético y nutricional fundamental durante la dieta hipocalórica de 96 horas, podría ocurrir un polimorfismo (Single Nucleoide Polimorphism) inducido acaso por la misma sacarosa, en la región promotora del gen que codifica para sacarasa, con absorción óptima de la misma, como una manera de paliar en parte la situación carencial.

Las dietas VLCD de corta duración que estamos ensayando, son también dietas hipoproteicas, en las cuales se pierde alrededor de 1 Kg de peso diario, y el nutriente principal consiste en soluciones de sacarosa. Tienen como objetivo demostrar al paciente que puede perder peso, motivarlo en el objetivo propuesto, y salir prontamente de la zona de riesgo aterogénico. (14)

Las tomas de solución de sacarosa, durante la dieta VLCD, producirían una hiperinsulinemia anorexígena, que tendría más efecto en pacientes no resistente a la insulina.

Del mismo modo tal dieta hipoproteica podría producir una merma en la síntesis del neuropéptido Y (NPY), sintetizado por las neuronas del núcleo arcuato del hipotálamo, con una disminución del apetito. La cantidad de RNAm correspondiente a la transcripción del gen de la colecistoquinina, del neuropéptido Y, o de la hormonas hipofisarias es afectada por el ayuno o la composición de la dieta. (17)

La vida media de los diferentes RNAm y de las proteínas intracelulares va desde media hora hasta varios días, requiriéndose al menos cinco vidas medias para alterar completamente la expresión génica.

Por otro lado, en hepatocitos en ayuno se encuentra elevado el AMPc, y en ayunos prolongados, con gran depleción de ATP se activa la AMPK (kinasa activada por AMPc) que inhibe la actividad de enzimas implicadas en el gasto energético y los procesos biosintéticos. Cuando la glucosa es abundante la AMPK está inactiva y los genes que codifican las enzimas necesarias para metabolizar el azúcar se encuentran activados. (12)

En enterocitos, la glucosa ingerida y la producida por desdoblamiento de sacarosa es capaz de regular la expresión del transportador epitelial de glucosa acoplado al sodio (SGLT1). Una vez la glucosa entra en circulación, puede ejercer un efecto modulador sobre los tejidos sensibles a la misma. Para ello es requerida la presencia de transportadores de la familia GLUT-2 en hepatocitos y células β-pancreáticas murinas (en humanos parece ser GLUT-1) y GLUT-4 en músculo esquelético y adipocitos. (12)

En las células beta, este transportador forma parte de lo que se conoce como el sistema sensor de glucosa, esencial para desencadenar la secreción de insulina. La baja afinidad del transportador por el azúcar permite su incorporación al interior equilibrando rápidamente las concentraciones a ambos lados de la membrana plasmática. Para completar el efecto sensor, la primera enzima de la ruta glucolítica es la glucokinasa, la única hexokinasa que no muestra inhibición por su producto, la glucosa-6-fosfato, evitando de esta forma el colapso en la glucolisis y favoreciendo la rápida metabolización del azúcar. Una vez en el interior celular, la glucosa, y más concretamente la glucosa-6-fosfato, puede optar por diversas rutas: glucolisis, ciclo de las pentosas-fosfato, síntesis de glucógeno, vía de las hexosaminas. De estas rutas es desde donde podrían surgir metabolitos que actuarían como segundos mensajeros en procesos de modulación de genes. Sin embargo, no hay que olvidar la posibilidad de que la glucosa pueda activar alternativamente rutas de señalización clásicas que involucren a kinasas, fosfatasas y otros segundos mensajeros. (12)

Con respecto a la grasa dietética, en condiciones normales, se absorbe completamente en el intestino. (12)

En la absorción de colesterol y triglicéridos intervienen las sales biliares en su acción emulsificante y las enzimas pancreáticas, colesterol esterasa y triacilglicerol esterasa (lipasa), respectivamente, habiendo producido en el paciente femenino un aumento de 23 mg/dl de colesterol y de solo 3 mg/dl de triglicéridos, los que se ubican muy por debajo de la cifra de 14 a 28 mg/dl de incremento postprandiales esperados en la normoabsorción; fundamentalmente a expensas de una gran disminución de la actividad de la lipasa.

En el paciente masculino el colesterol post prandial (PP) sube 28,0 mg/dl respecto a los valores basales, mientras que bajan 11 mg/dl los triglicéridos PP respecto a los basales, debido a una disminución de la actividad de la lipasa e incremento de la actividad de la lipoproteinlipasa, inducida por insulina; ya que el paciente en estudio es obeso, resistente a la insulina, con antecedentes de hiperglucemia discreta en ayunas bajo dieta normocalórica.

Se nota claramente la normalización de la glucemia en el paciente con insulinorresistencia como en el prediabético, tras una dieta VLCD de corta duración.

La absorción normal del colesterol en ambos pacientes nos refiere que no está implicada, en la malabsorción de triglicéridos, una disminución en la acción emulsificante de las sales biliares; por lo que el defecto se encuentra en el sistema lipasa-colipasa-procolipasa.

La disminución de las triglicéridemias postprandiales se debe a un aumento de la actividad de la lipoproteínlipasa del tejido adiposo sobre los quilomicrones postprandiales y sobre la fracción VLDL.

En ambos pacientes se observa que la dieta muy hipocalórica indujo una distorsión en el perfil secretorio del páncreas, con secreción normal o aumentada de colesterol esterasa, y secreción muy disminuida o nula de lipasa, de colipasa, o de procolipasa.

En definitiva, se observa en pacientes obesos sometidos a una dieta muy hipocalórica, una falta de absorción de los triglicéridos, y un perfil normal de absorción del colesterol. En pacientes normales sometidos a dietas normocalóricas, la hipertrigliceridemia post prandial es del doble de la basal, y va subiendo paulatinamente desde la sobrecarga hasta valores máximos ubicados entre las 2 y tres horas, según distintos autores y distintas comidas de prueba. (2)