Calsecuestrina

La calsecuestrina es una proteína enlazadora de calcio del retículo sarcoplásmico. La proteína participa en la conservación del calcio en las cisternas del retículo después de la contracción muscular, aunque la concentración en las cisternas sea mucho mayor que la del citosol. También permite que la cantidad de calcio almacenada sea extraordinariamente alta. Cada molécula de calsecuestrina puede unir de 18 a 50 iones calcio (Ca2+). [89]

Sarcolumenina

Sarcolumenina es una glicoproteína de 160-kD que participa en la señalización por calcio.

Fosfolambana

Fosfolambana, también conocida como PLN, es una proteína codificada en el hombre por el gen PLN. [90]. La fosfolambana es una proteína integral de la membrana de 52 aminoácidos que regula la bomba de calcio (Ca2+) en el músculo cardiaco y el esquelético. [91]

1 Función de la fosfolambana

La proteína fosfolambana se aísla como un pentámero y es uno de los principales sustratos de la PQA en el músculo cardiaco. La proteína es un inhibidor de la SERCA del músculo cardiaco en el estado no fosforilado, pero la inhibición se elimina por medio de la fosforilación de la proteína. La subsiguiente activación de la bomba de calcio aumenta la tasa de relajación del musculo, por lo que contribuye a la respuesta inotrópica en el corazón por el beta-agonista. La proteína es un regulador fundamental de la función diastólica cardiaca. Las mutaciones de este gen son causa de cardiomiopatía dilatada heredada en el hombre con fallo cardiaco congestivo refractario. [92]

Cuando la fosfolambana es fosforilada por las PQA se pierde su capacidad de inhibir la SERCA. [93]. De este modo, los activadores de la PQA, tales como la epinefrina (liberada por estimulación simpática), pueden aumentar la tasa de relajación del miocito cardiaco. Además, ya que la SERCA es más activa, el siguiente potencial de acción provocará una mayor liberación de calcio, resultando en una contracción incrementada (efecto inotrópico positivo). Cuando la fosfolambana no está fosforilada, por ejemplo, cuando la PQA es inactiva, puede interactuar con SERCA e inhibirla. El efecto neto de la fosfolambana es disminuir la tasa de relajación de musculo y la contractilidad, disminuyendo asi el ritmo del corazón y el volumen de stroke, respectivamente. [94].

3 Descubrimiento

La fosfolambana fue descubierta por Arnold Katz y colaboradores en 1974. [95]

Sinaptotagminas

Las sinaptotagminas constituyen una familia de proteínas de membranas que se caracterizan por una región N-terminal transmembranal (TMR), un linker variable, y dos dominios C2 C-terminal - C2A y C2B. Hay 15 miembros en la familia de las sinaptotagminas de mamíferos. Existen varias familias de proteínas que poseen dominios C2 que se relacionan con las sinaptotagminas, incluyendo las transmembranales (Ferlinas, E-Syts, y MCTPs) y las solubles (RIMs, Munc13s, proteínas relacionadas con las sinaptotagminas y las B/K).

1 Funciones

Tomando como base su distribución tisular y propiedades, en particular las de algunos dominios C2 de ciertas sinaptotagminas que se unen con el calcio, se ha propuesto que las sinaptotagminas actúan como sensores de calcio en la regulación de la liberación de neurotransmisores y en la secreción de hormonas. Aunque las sinaptotagminas comparten una estructura similar en los dominios así como un alto grado de homología de los mismos, no todas las sinaptotagminas unen el calcio. De hecho, solo ocho de las quince sinaptotagminas son capaces de unirse con el calcio. Las que pueden hacerlo son los números 1, 2, 3, 5, 6, 7, 9, y la 10. Las siete restantes no se unen con el calcio porque carecen de los residuos que coordinan con el calcio o de la orientación espacial de los residuos ácidos.

La familia de las sinaptotagminas es un sensor de calcio (Ca2+) y participa además en:

(i) El anclaje temprano de las vesículas sinápticas con la membrana presináptica por medio de la interacción con la beta-neurexina [96] [97]
(ii) los pasos finales de la fusión de la vesícula donde interviene el por calcio (Ca2+) con la membrana presináptica. [98] [99] [100].

Calpaína

La calpaína es una proteína que pertenece a la familia de cisteína proteasas no lisosomales calcio dependientes (enzimas proteolíticas) expresadas de forma ubicua en mamíferos y muchos otros organismos. El sistema proteolítico de la calpaína incluye las proteasas calpaína, la subunidad reguladora menor CAPNS1 y el inhibidor endógeno especifico de calpaína, calpastatina.

1 Descubrimiento
2 Especificidad
3 Familia
4 Función
5 Patología

1 Descubrimiento

La historia de la calpaína se origina hacia los años 60, cuando se detectó en cerebro, el lente del ojo y en otros tejidos la actividad proteolítica dependiente de calcio provocada por una proteasa neutral (CANP). Más tarde, se aislaron las enzimas y fueron caracterizadas de manera independiente en el músculo y cerebro de rata. Estas actividades estaban asociadas a una proteasa de cisteína intracelular no asociada al lisosoma y cuyo pH óptimo era neutral, que se diferenciaba claramente de las proteasas de la familia de las catepsinas. El papel regulador de la calpaína se resaltaba por sobre el posible papel digestivo por las características de su actividad dependiente de calcio, la localización intracelular y la especificidad de sustrato en su actividad proteolítica. Cuando se conoció la secuencia de aminoácidos de la enzima, [101], se le dio el nombre de calpaína, para reconocerla como un híbrido de dos proteínas bien conocidas en ese momento, la calmodulina y la papaína, una cistein proteasa aislada del fruto papaya. Poco después, la actividad se asoció con dos isoformas principales, nombradas μ ("mu")-calpaína y m-calpaína, también llamadas calpaínas I y II, que se diferencian fundamentalmente por sus requerimientos de calcio in vitro. Sus nombres reflejan el hecho de que se activan por concentraciones de calcio micro y milimolar en la célula, respectivamente. [102].

Hasta la fecha, estas dos isoformas son los dos miembros mejor caracterizados de la familia. Por su estructura, las dos isoformas heterodiméricas comparten una subunidad pequeña idéntica (28k) (CAPNS1 (antiguamente CAPN4)), pero tienen subunidades mayores diferentes (80k), conocidas como calpaína 1 y calpaína 2 (codificadas por los genes CAPN1 y CAPN2, respectivamente).

2 Especificidad de acción

Las calpaínas no reconocen ninguna secuencia de aminoácidos específica. Entre sus sustratos, tienen más importancia los elementos de la estructura terciaria que la secuencia de aminoácidos, en la acción hidrolítica para un sustrato especifico. Entre los péptidos y las moléculas pequeñas, la específica reportada de modo mas consistente es por los aminoácidos hidrofóbicos pequeños (e.g. leucina, valina e isoleucina) en la posición P2, y los aminoácidos hidrofóbicos mayores (e.g. fenilalanina y tirosina) en la posición P1. [103]

3 La familia de las calpaínas

El Proyecto del Genoma Humano ha revelado que existe más de una docena de isoformas de calpaína, algunas con diferentes variantes por procesamiento del RNAm. [104] [105] [106].

4 Función de las calpaínas

Aunque el rol fisiológico de las calpaínas aún no está del todo claro, se ha comprobado que son participantes activos en procesos tales como la movilidad celular y la progresión del ciclo celular, así como otras funciones especificas de acuerdo con el tipo de célula, tales como la fusión celular en los mioblastos. En condiciones fisiológicas, un flujo temporal y localizado de calcio al interior de la célula activa una pequeña población local de calpaínas (por ejemplo, aquellas próximas a los canales de calcio (Ca2+)), lo que a su vez activa la vía transductora de señales al catalizar la proteólisis controlada de sus proteínas blanco. Se han reportado otras funciones de las calpaínas en la función celular, al ayudar en la regulación de la coagulación, el diámetro de los vasos sanguíneos y en la memoria. Se cree que las calpaínas participan en la apoptosis y parecen ser un componente esencial de la necrosis. [107].