Se cree que el flujo de calcio a través de NMDAR tenga un papel crítico en la plasticidad sináptica, un mecanismo celular para el aprendizaje y la memoria. El receptor de NMDA es diferente en dos aspectos: Primero, es dependiente tanto de ligandos como de voltaje; segundo, requiere de la coactivación por dos ligandos – el glutamato y la glicina [48].


1 Estructura

El receptor de NMDA forma un heterotretrámero entre las dos subunidades NR1 y dos NR2; De forma obligatoria, dos subunidades NR1 y dos NR2 ubicadas regionalmente. Cada subunidad del receptor tiene un diseño modular y cada modulo estructural representa una unidad funcional. El dominio extracelular contiene dos estructuras globulares: un dominio modulador y un dominio de unión a ligandos. Las subunidades NR1 se enlazan con la coagonista glicina y las subunidades NR2 se enlazan con el neurotransmisor glutamato.

El modulo de unión al agonista se une a un dominio de la membrana, el cual consiste de tres segmentos transmembranales y un loop reentrante que es una reminiscencia de los filtros de selectividad de los canales de potasio.

El dominio de membrana contribuye a la estructura del poro del canal y es responsable de la conductancia del receptor, la alta permeabilidad al calcio y el bloqueo por magnesio voltaje dependiente.

Cada subunidad tiene un extenso dominio citoplasmático, que posee residuos que pueden ser directamente modificados por varias proteína quinasas y fosfatasas, así como residuos que interactúan con gran numero de proteínas estructurales, adaptadoras y de soporte.

Los módulos de unión con la glicina de las subunidades NR1 y NR3 y el modulo de unión con el glutamato de la subunidad NR2A se expresan como proteínas solubles.

2 Ligandos de los receptores NMDA

2.1 Agonistas

La activación de los receptores NMDA requiere la unión de glutamato o aspartato (el aspartato no estimula los receptores con tanta fuerza). [49] Además, los receptores NMDAR también requieren la unión del coagonista glicina para la apertura eficiente del canal iónico, el cual es parte del receptor.

Por último, un tercer requerimiento es la despolarización de la membrana. Un cambio positivo en el potencial transmembranal hará más probable que el canal iónico en el receptor abra para expeler el ion Mg2+ que bloque al canal desde el exterior. Esta propiedad es fundamental en el rol del receptor NMDA en la memoria y el aprendizaje, y se ha sugerido que este canal es el sustrato bioquímico del aprendizaje Hebbian, donde el puede actuar como detector de coincidencia para la despolarización de la membrana y la trasmisión sináptica.

4 Función del receptor NMDA

El receptor de NMDA posee un canal de cationes no específico, que permite el paso de calcio (Ca2+), Na+ y K+. El potencial postsináptico excitatorio (EPSP) producido por la activación de un receptor de NMDA aumenta la concentración de calcio (Ca2+) en la célula. El ion calcio (Ca2+) a su vez puede funcionar como un segundo mensajero en varias vías de señalización. Sin embargo, el canal de cationes del receptor NMDA se bloquea con Mg2+ en concentraciones fisiológicas. Para eliminar este bloqueo, la célula post-sináptica tiene que estar despolarizada. [50]

Por tanto, el receptor de NMDA funciona como un detector de coincidencia molecular. Su canal de iones solo se abre cuando se dan de manera simultánea las siguientes dos condiciones: el glutamato está unido al receptor y la célula post sináptica esta despolarizada (lo cual elimina el bloqueo del canal por el Mg2+) Esta propiedad del receptor NMDA explica muchos aspectos de la potenciación a largo plazo (LTP) y la plasticidad sináptica. [51].

Los receptores NMDA están modulados por un número de compuestos exógenos y endógenos y tiene una función clave en un gran número de procesos fisiológicos y patológicos (e.g. memoria y excitotoxicidad).

El Receptor AMPA

El receptor de acido α-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolpropionico (conocido como receptor AMPA receptor, AMPAR, o receptor quisquelator) es un receptor tipo ionotrópico transmembrana no AMPA para el glutamato que media la trasmisión sináptica rápida en el sistema nervioso central (SNC). Su nombre se deriva de su capacidad para ser activado por el análogo artificial del glutamato llamado AMPA y fue descubierto por Tage Honore y sus colegas de School of Pharmacy de Copenhagen, y publicado en 1982 en el Journal of Neurochemistry. [52].

El receptor se encuentra en muchas partes del cerebro y es uno de los más comunes en el sistema nervioso central.

1 Función como canal de iones

Cada receptor tiene cuatro de sitios de unión para agonistas (como el glutamato), uno por cada subunidad. [53]. Se cree que el sitio de unión está formado por la cola N-terminal, y un asa extracelular entre los dominios transmembranas tres y cuatro [54]. Cuando un agonista se une con el receptor, estas dos asas se mueven una hacia la otra, abriendo el poro. El canal se abre cuando los dos sitios están ocupados [55], e incrementa la corriente cuando mas sitios de unión están ocupados [56]. Una vez abierto, el canal puede sufrir la desensibilización rápida, deteniendo la corriente. Se cree que el mecanismo de desensibilización se deba a un cambio pequeño en el ángulo de una de las partes del sitio de enlace, lo que cierra el poro [57]. Los receptores AMPAR abren y cierra rápidamente, y por ello son responsables de la mayoría de la trasmisión sináptica excitatoria en el sistema nervioso central (SNC). [54] La permeabilidad al calcio y a otros cationes del receptor AMPAR, tales como el sodio y el potasio, está controlada por la subunidad GluR2. Si un receptor AMPAR carece de esta subunidad, entonces se hace permeable al sodio, potasio y calcio. La presencia de la subunidad GluR2 hace prácticamente impermeable al calcio al canal.

La composición en subunidades del receptor también es importante para la forma en que este receptor es modulado. Si un receptor carece de las subunidades GluR2, entonces es susceptible de ser bloqueado en forma dependiente de voltaje por las poliaminas. [58]

El Receptor del inositol trifosfato

El receptor del inositol trifosfato (InsP3R) es un complejo glicoproteico de la membrana que actúa como canal de calcio activado por inositol trifosfato (InsP3). El receptor de InsP3 se purifico por primera vez a partir de cerebelo de rata. [64] [65].

1 Distribución
2 Estructura

1 Distribución

Está ampliamente distribuido pero es muy abundante en el cerebelo. La mayoría del InsP3Rs se encuentra en la célula integrado en el retículo endoplásmico.

2 Estructura

El complejo del InsP3R está formado por cuatro subunidades de 313 kDa. Existen tres para logos en anfibios, peces y mamíferos, los que pueden formar homo y heterooligómeros. El InsP3R-1 es el que se expresa más ampliamente de los tres y se localiza en todos los tejidos y todos los estadios del desarrollo.

VII Receptor sensor de calcio

El receptor sensor de calcio es un receptor acoplado a proteína G que detecta los niveles extracelulares del ion calcio. En la glándula paratiroides, este receptor controla la homeostasis del calcio al regular la liberación de la hormona paratiroides (PTH). [61]

Transducción de la señal

1 La liberación de la hormona paratiroides (PTH) es inhibida en respuesta al aumento de las concentraciones de calcio en el plasma y la activación del receptor de calcio. Cuando disminuye la unión del calcio en el lado extracelular se produce un cambio conformacional en el receptor, lo que a su vez, en la cara intracelular inicia la vía de la fosfolipasa C, [62] [63], presumiblemente por medio de la proteína G tipo Gqα, lo cual finalmente incrementa la concentración intracelular de calcio, que a su vez desencadena la fusión de vesículas y la exocitosis de la hormona paratiroides. También se inhibe la vía dependiente de AMPc.