5 Importancia clínica

5.1 Patología

La diversidad estructural y funcional de las calpaínas en la célula se refleja en su participación en la patogénesis de una gran variedad de desórdenes. Existen al menos dos trastornos genéticos bien conocidos y una forma de cáncer que se han vinculado con calpaínas tisulares especificas. Cuando está ausente, la calpaína 3 de mamíferos (conocida como p94) es el producto genético responsable de la distrofia muscular limb-girdle tipo 2A, [108] [109]. Por su parte la calpaína 10 se ha identificado con la susceptibilidad genética para la Diabetes mellitus tipo II, y la calpaína 9 se ha identificado como un supresor tumoral en el cáncer gástrico. Por otra parte, la hiperactivación de las calpaínas está implicada en cierto número de patologías asociadas con la alteración de la homeostasis del calcio, tales como la enfermedad de Alzheimer, y la formación de cataratas, así como la degeneración secundaria resultante del stress celular agudo posterior a la isquemia miocárdica, la isquemia cerebral (neuronal), el daño traumático cerebral y el daño espinal.

Se pueden activar cantidades en exceso de calpaína por un flujo de calcio (Ca2+) después del accidente cerebrovascular (durante la cascada isquémica) o en algunos tipos de daño cerebral traumático, tal como sucede en el daño axonal difuso). El aumento de la concentración de calcio en la célula provoca la activación de la calpaína, lo que conduce a una proteólisis no controlada tanto de proteínas blanco como de otras que no los son y el consiguiente daño tisular irreversible. Las calpaínas excesivamente activas degradan moléculas del citoesqueleto, tales como la espectrina, las subunidades de los microtúbulos, proteínas asociadas con estos, y los neurofilamentos. [110] [111] [112]. Esto conduce a la degradación del citoesqueleto y de la membrana plasmática. La calpaína puede degradar los canales de sodio que se han dañado por el stress axonal por estiramiento, [113] que provoca a un flujo de sodio hacia el interior. A su vez, conduce a la despolarización de la neurona y a un flujo mayor de calcio (Ca2+). Una consecuencia significativa de la actuación de la calpaína es el desarrollo de la disfunción contráctil del miocardio que sigue a la isquemia cardiaca. [114].

Gelsolina

La Gelsolina es una proteína enlazadora de actina que tiene un papel regulador clave en el ensamblaje y disociación del filamento de actina. La gelsolina es uno de los miembros más potentes de la superfamilia gelsolina/villina, pues separa con una eficiencia de alrededor del 100%. [115] La gelsolina se localiza intracelularmente (en el citosol y la mitocondria) y extracelularmente (en plasma). [116]

1 Estructura
2 Regulación
3 Función
4 Importancia
5 Interacción

1 Estructura

La gelsolina es una proteína de 82-kD con seis subdominios homólogos, llamados S1-S6. Cada subdominio está compuesto de cinco láminas beta, flanqueadas por dos hélices de tipo alfa, una colocada perpendicular con respecto a las láminas y la otra en paralelo. El extremo N-terminal (S1-S3) forma una lámina β extendida, como lo hace el extremo C-terminal (S4-S6). [117]

2 Regulación

Entre las proteínas reguladoras de la actina, la gelsolina junto con la cofilina es una de las pocas que muestran un enlace preferencial con los inositofosfátidos (PPIs). [118]

La actividad de la gelsolina es estimulada por los iones calcio (Ca2+). [113] Aunque la proteína retiene su integridad estructural global en cualquiera de sus formas, la cola de la hélice S6 se desplaza como un resorte en dependencia de la concentración de iones calcio. [119]. El extremo C-terminal detecta la concentración de calcio en la célula. Cuando el calcio no está presente, la cola de S6 protege los sitios de enlace de la actina en una de las hélices S2. [117] Sin embargo, cuando un ion calcio se une con la cola S6 esta se despliega, exponiendo los sitos de unión de la actina en S2. [114] El extremo N terminal participa directamente en la separación de la actina.

La gelsolina puede ser inhibida por un aumento local en la concentración de fosfatidilinositol (4,5)-bifosfato (PIP2). Este es un proceso en dos pasos. Primero, el (PIP2) se une con S2 y S3, inhibiendo la unión de la gelsolina con la actina. Luego, (PIP2) se une con la S1 de la gelsolina, previniendo la acción sobre la actina, aunque (PIP2) no se enlace directamente con el sitio de unión. [113]

3 Función celular

Como importante regulador de la actina, la gelsolina tiene una función en la formación del podosoma (junto con Arp3, cortactina y las Rho GTPasas). [120].

La gelsolina inhibe también la apoptosis al estabilizar la mitocondria [112]. Antes de la muerte celular, la mitocondria pierde normalmente el potencial de membrana y se hace más permeable. La gelsolina puede impedir la liberación del citocromo C, obstruyendo la amplificación de la señal que llevaría a la apoptosis.

La actina puede entrecruzarse formando un gel con otras proteínas. La gelsolina puede convertir este gel en sol, de aquí su nombre.

Calreticulina

La calreticulina se conoce también como calregulina, CRP55, CaBP3, proteína similar a la calsecuestrina, y proteína 60 residente en el retículo endoplásmico (ERp60). En el hombre está codificada por el gen CALR. [121] [122].

La calreticulina es una proteína multifuncional que se une con iones calcio (Ca2+) (que actúa como segundo mensajero en la transducción de señales), inactivándola. El calcio (Ca2+) se une con baja afinidad, pero alta capacidad, y puede ser liberado ante una señal (como el inositol trifosfato). La calreticulina se localiza en compartimientos de almacenamiento asociados con el retículo endoplásmico. [122].
En algunas fuentes, el término mobilferrina [122] [123].

1 Función de la calreticulina

La calreticulina se une con proteínas plegadas de forma errónea y evita que sean exportadas desde el reticulo endoplásmico hacia el aparato de Golgi.

Otra proteína, llamada calnexina, tiene función similar como chaperona de control de calidad, con proteínas solubles. Ambas proteínas, tienen la función de unirse a los oligosacáridos que poseen residuos terminales de glucosa, convirtiéndolas en blanco para la degradación. Durante el funcionamiento normal de la célula, el correcto posicionamiento de los residuos de glucosa en el núcleo del oligosacárido añadido durante la N-glicosilación es parte del procesamiento de la proteína. Si las enzimas del control de calidad detectan que los residuos están plegados de forma erróneas, las proteínas en el interior del RE añadirán nuevos residuos de glucosa de modo que calreticulina/calnexina puedan enlazarse a estas proteínas y prevenir que se exporten al Golgi. Estas proteínas con plegado aberrante son degradadas a continuación.

La calnexina

La calnexina (CNX) es una proteína integral de 90kDa del retículo endoplasmático. Consiste de un gran dominio N-terminal enlazador de calcio en lumen (50 kDa), una hélice transmembranal y una cola acídica corta citoplasmática (90 residuos).

La calnexina es una de las chaperonas, las cuales se caracterizan por su función principal de asistir en el plegado de las proteínas y el control de la calidad del mismo, garantizando que únicamente las proteínas correctamente ensambladas y plegadas se incorporen a las vías secretoras.

La función de la calnexina es retener las glicoproteínas plegadas incorrectamente o no ensambladas en el retículo endoplasmático. [124].

La calnexina solo se une a aquellas N-glicoproteínas que tienen oligosacaridos GlcNAc2Man9Glc1. El ATP y los iones calcio son los dos cofactores que participan en la unión de la calnexina con el sustrato.

La calnexina también actúa como una chaperona [125], para el plegado de de la cadena alfa de MHC clase I, en la membrana del retículo endoplasmático. Después que el plegado se ha completado, la calnexina es reemplazada por la calreticulin, la cual asiste en el posterior ensamblado del MHC clase I.