Fibrosis Quistica. Genetica y Clinica.
Autor: Jose Lopez Castro | Publicado:  4/05/2006 | Medicina Interna , Neumologia , Gastroenterologia , Genetica | |
HISTORIA.

La primera descripción clínica de la fibrosis quística (FQ) fue realizada por Dorothy Andersen (Nueva York, 1938) quien atribuyó esta enfermedad a un déficit de vitamina A. En 1943, Farber propuso el término de mucoviscidosis tras las observaciones realizadas en las autopsias de pacientes fallecidos por FQ.

Bodian en 1952 elaboró la primera teoría patogénica de que las lesiones observadas en hígado, pulmón, páncreas y conductos deferentes eran debidas a secreciones anormalmente espesas. Describió por vez primera la cirrosis biliar focal (lesión patognomónica de FQ en hígado). Ese mismo año se concluyó que las alcalosis hipoclorémicas sufridas por los pacientes se debían a una eliminación anormal de cloro por el sudor. Posteriormente, la determinación de cloro y sodio en sudor se convirtió en el mejor método diagnóstico de la enfermedad. En los años 60, Shwachman estableció un sistema de puntuación clínico de gravedad que todavía hoy se sigue utilizando.

En 1965, Noblett utilizó gastrografín en el íleo meconial no complicado, lo que consiguió la curación de los niños sin cirugía. La introducción de fermentos pancreáticos con cubierta entérica contribuyeron de forma decisiva a la supervivencia de estos enfermos.

En 1983, Quinton descubre el defecto específico de la FQ: reabsorción defectuosa del cloro en las células epiteliales del epitelio glandular. Este hallazgo marcó un cambio en la investigación de la enfermedad.

I-BIOLOGÍA Y GENÉTICAMOLECULAR.

1)Introducción. Identificación, estructura y expresión del gen CFTR..

La FQ es la enfermedad hereditaria autosómica recesiva grave más frecuente en la población blanca. Tiene una incidencia aproximada de 1 por cada 2.500 recién nacidos y una frecuencia de portadores de 1 por cada 25. Es una enfermedad de las células epiteliales exocrinas. Los pacientes producen un moco espeso y viscoso que obstruye los conductos de los órganos donde se localiza. Los órganos más afectados son páncreas y pulmones, y son también los que determinan la gravedad y el pronóstico de la enfermedad.

El gen de la FQ ha sido el primer gen humano aislado sin conocer la proteína para la que codificaba. La metodología utilizada para su identificación se basó en estudios de ligamiento genético en familias con más de un hijo afecto y en la aplicación de técnicas de clonaje y secuenciación de ADN.

Localización del gen de la FQ: brazo largo (q) del cromosoma 7.

En 1989 culminó un arduo trabajo con la publicación de la identificación del gen que produce la FQ. En esa misma publicación se describe el clonaje de lamolécula de ARNm del gen y la estructura de la proteína a la que daría lugar. También se describe la deleción de un triplete de bases en este gen en individuos enfermos. Estudios de análisis de ligamiento basados en la utilización de numerosos marcadores polimórficos de ADN asignaron el locus FQ al brazo largo del cromosoma 7, banda q31.

La identificación de dos marcadores flanqueantes al locus (MET y J 3.11) y estrechamente ligados a éste hizo posible la aplicación de estrategias de clonaje para identificar este gen. Se descubrieron otros dos marcadores (D7S122 y D7S340) más cercanos al locus que los anteriores, con lo cual el siguiente paso fue clonar fragmentos de ADN próximos a estos marcadores para iniciar un “paseo cromosómico” que condujo a la identificación del gen.

En un trabajo posterior se estudió más detalladamente la estructura del gen. Se identificaron 27 exones, 3 de ellos interrumpidos por intrones que no se habían visto previamente. En los intrones se han descrito varios microsatélites polimórficos (que son marcadores altamente informativos). En el gen de la FQ se utilizan para caracterización y rastreo de mutaciones.

Expresión del gen:
Hay tres tipos de factores que influyen en la expresión del gen:

Factores basales: necesarios para la iniciación de la síntesis de ARNm.

Factores “de antes del gen”: son proteínas que se unen al ADN al reconocer cortas secuencias consenso localizadas antes del lugar de iniciación.

Factores inducibles: son como los factores “de antes del gen” pero con papel regulador.

El gen de la FQ puede sufrir mutaciones: delecciones/inserciones, cambios de base,...



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Revista de Medicina y Ciencias de la Salud, de periodicidad quincenal, dirigida a los profesionales de la Salud de habla hispana. ISSN 1886-8924