Estos receptores se encuentran en:

El ERα se encuentra en el aparato reproductor femenino, en particular útero, vagina, ovarios y glándula mamaria, músculo fe fibra lisa de vasos, hipotálamo, tejido óseo, hígado, y otros. El ERβ se encuentra fundamentalmente en próstata y ovarios, y en menor grado en pulmones encéfalo y vasos [18, 19].

Progesterona

Existen dos isoformas del receptor de progesterona (PR), (Figura 6), la PR-A y PR-B producidas por el único gen del receptor de PR conocido. Por empleo de dos promotores estrogenodependientes distintos en el gen, la isoforma receptor de progesterona-A no cuenta con 164 aminoácidos iniciales que presenta receptor de progesterona-B. El dominio de unión al ligando es idéntico en las dos isoformas a diferencia de las isoformas de los receptores de estrógeno. Ambos receptores el receptor de progesterona-A y B poseen una estructura de dominio modular común con todos los miembros de la familia de los receptores nucleares.

En ausencia de progesterona el receptor está presente en el núcleo celular en estado monomérico inactivo unido a proteínas de choque calórico (p59, HSP-70 y HSP-90). Con la unión de la progesterona estas proteínas se disocian, se fosforilan los receptores y se forman dímeros que se unen con gran selectividad a elementos de respuesta de progesterona (PRE), localizados en genes dianas encargados de la respuesta. La activación transcripcional por acción del receptor de la progesterona es realizada por interacción directa con factores de transcripción general como TFIIB y por reclutamiento de coactivadores como SRC-1, NcoA-1ó NcoA-2. El complejo receptor-coactivador permite reaccionar con proteínas adicionales como CBP y p300 con actividad de acetilación de las histonas, lo que origina remodelamiento de la cromatina incrementando el acceso a proteínas transcriptoras generales hasta el promotor específico [18, 19, 22, 23].

Mifepristona (RU-486).

El [RU-486; (11 β-4-dimetilaminofenil)-17 β–hidroxi-7 α-(propil-1-inil) estra-4,9-dien-3-ona] es un antagonista de los receptores de progesterona derivado noretindona, un progestágeno 19-nor, que contiene un sustituyente dimetilaminofenol en la posición 11 β. Compite eficazmente no solo con la progesterona sino también con los glucocorticoides para unirse con sus receptores respectivos.

En el inicio se pensó en el como antiprogestágeno puro, esta acción en muchas situaciones constituye su actividad predominante pero en otras posee actividad agonista. Por tales razones ahora se le considera un modulador del receptor de progesterona (progesterone-receptor modulator, PRM). Actualmente se han sintetizados otros PRM y antagonistas puros de progesterona como la onapristona (o ZK 98299).

Acciones Fisiológicas

La función reproductiva normal de la mujer involucra la interacción coordinada del eje neuroendocrino femenino (hipotálamo-hipófisis-ovario-útero), bajo la influencia de otros órganos como, hígado (elaborado de la globulina fijadora de esteroides), las glándulas suprarrenales y la glándula tiroidea. El hipotálamo secreta de manera pulsátil hacia la circulación porta hipofisaria, a la hormona peptídica liberadora de gonadotropina (GnRH), la cual estimula células gonadotropas de la hipófisis anterior, las cuales responden con la secreción de dos hormonas polipeptídicas (gonadotropinas), la hormona luteinizante (LH), y la hormona foliculoestimulante (FSH). El tejido ovárico responde de dos maneras principales: Una de las respuestas ováricas, en particular a la hormona foliculoestimulante (FSH), consiste en la maduración de una cohorte fe folículos, de los cuales normalmente solo uno culmina el proceso con la ovulación, el resto de los folículos termina en degeneración y muerte (atresia).

La otra respuesta ovárica a la hormona luteinizante (LH) y hormona foliculoestimulante (FSH) consiste en la síntesis, modificación y liberación de esteroides. Los andrógenos liberados por las células de la teca son convertidos en estrógenos por aromatización en las células de la granulosa, las concentraciones de estrógenos aumenta durante la fase folicular (primera mitad del ciclo). Los estrógenos y la hormona foliculoestimulante (FSH) estimula la aparición de receptores de hormona luteinizante (LH) en la superficie celular de las células de la granulosa, la estimulación de estos receptores por la hormona luteinizante (LH) activa la producción de progesterona hacia el final de la fase folicular. A la mitad del ciclo tiene lugar un aumento de las secreciones de hormona foliculoestimulante (FSH) y hormona luteinizante (LH) inducidas por la alta concentración de estrógenos previa a la ovulación, señalando el fin de la fase folicular. Una vez liberado el óvulo, el resto del folículo desarrolla hacia cuerpo lúteo, el cual sintetiza y libera grandes concentraciones de estrógenos y progesterona (fase lútea). Estas grandes concentraciones de estrógenos y progesterona promueven la maduración del endometrio.

El cuerpo lúteo tiene capacidad limitada de producción de progesterona, debido a que las grandes concentraciones de estrógenos (quizá potenciadas por la progesterona), inhiben rápidamente la liberación de hormona luteinizante (LH), de la que depende el cuerpo lúteo para sobrevivir. Por tanto en ausencia de fecundación o implantación el cuerpo lúteo degenera y las concentraciones de estrógenos y progesterona descienden drásticamente. El desprendimiento del endometrio señala el final del ciclo menstrual, ye que este no puede sostenerse en ausencia de estrógenos.

Si acontecen la fecundación y la implantación, la placenta en desarrollo produce una hormona similar a la hormona luteinizante (LH), denominada gonadotropina coriónica humana (hCG), que a diferencia de esta su secreción placentaria no se inhibe incluso con grandes concentraciones de estrógenos y progesterona [19, 24].

El mecanismo de acción principal es la inhibición de la ovulación, debido a que inhiben la secreción de la hormona foliculoestimulante (FSH) y la hormona luteinizante (LH). Existen múltiples acciones de estrógenos y progestágenos sobre el eje hipotalámico-hipofisario-ovárico que contribuyen al bloqueo de la ovulación.

La progesterona disminuye la frecuencia de impulsos de hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH), los estrógenos suprimen la liberación de hormona folículo estimulante a partir de la hipófisis durante la fase folicular del ciclo menstrual. Sobre la actividad hipofisaria los anticonceptivos orales disminuyen la capacidad de reacción de la hipófisis a la GnRH. sin embargo, otras alteraciones pueden contribuir al efecto anticonceptivo, por ejemplo, posiblemente los estrógenos modifiquen el transporte del óvulo, los espermatozoides y el huevo fecundado por las trompas de Falopio. Los efectos progestágenos predominen sobre el cuello uterino y el endometrio, produciendo un moco espeso y viscoso que interfieren en la penetración del esperma en el útero y un estado de hostilidad a la implantación del huevo [25, 26, 27, 28, 29, 30, 31].

Figura-3: representación tridimensional del receptor esteroide. (Imagen desarrollada en Instituto de Ciencias Básicas y Preclínicas “Victoria de Giron”, Ciudad de la Habana, Cuba. Con autorización).

Figura-4: representación esquemática del receptor nuclear., muestra 6 dominios, DBD: dominio de unión al ADN (DNA binding domain); LBD: dominio de unión a la hormona (ligand binding domain). Imagen desarrollada en Instituto de Ciencias Básicas y Preclínicas “Victoria de Giron”, Ciudad de la Habana, Cuba. Con autorización).