El origen de las células responsables de la mineralización en la pared vascular es aún desconocido, aunque las evidencias experimentales señalan a la célula muscular lisa vascular (CMLV). Los osteoblastos y células de la musculatura lisa vascular (CMLV) son células diferenciadas a partir de una misma célula mesenquimal pluripotencial. En el hueso, las células madres mesenquimales se diferencian a osteoblastos bajo la acción de factores de diferenciación como el BMP-2, que también se expresa en la pared de la arteria calcificada. (Shao, 2006)

Estas patologías desencadenan la formación ósea en la pared vascular como consecuencia de un desequilibrio entre factores promotores e inhibidores. La osteoprotegerina (OGP) también cumple un papel importante. Las células óseas y vasculares son fuentes de estos sistemas, lo cual se ha demostrado tanto in vitro como in vivo. Si se modula este sistema genotípicamente, es posible conseguir un fenotipo esquelético y vascular característico. (Jara, 2008) Los mediadores de la calcificación arterial son los siguientes, como promotores las Proteínas Morfogenéticas Oseas (BMP-2), las Osteocalcinas como proteínas GLA óseas (BGP), el colágeno tipo II, las Statoproteínas Oseas (BSP), la Fosfatasa Alcalina (FA), la Leptina, la vitamina D y los Radicales Libres. Entre los inhibidores tenemos las Proteínas GLA de Matriz (MGP), las osteoprotegerina (OGP), las Osteopontinas (OPN), Las Fetuina-A, las BMP-7 y los Pirofosfatos.(Rodríguez, 2004; Sanches, 2008; Jara, 2008; Moe, 2008; Micheletti, 2008; Shao, 2006). Por lo tanto, los cambios de composición en los vasos con calcificación de la capa media consisten en la aparición de vesículas de matriz, y las expresiones de la proteína morfogenética de hueso tipo 2 a, de osteopontina, de osteocalcina y de colágeno tipo I. (Caramelo, 2001)

La formación de vesículas en el core lipídico de la placa de ateroma o en el seno de la capa media es el inicio de la calcificación vascular. Estas vesículas matriz son reemplazadas por tejido osteoide sintetizado por células similares a los osteoblastos (osteoblast like cells) cuyo origen son células mesenquimales procedentes de las células de músculo liso vascular (CMLV) o de los pericitos. La posterior mineralización tiene lugar mediante un fenómeno de neovascularización por el que los vasa vasorum de la adventicia, que normalmente penetran hasta la capa media, invaden también la íntima y aportan mediadores de la inflamación, sales minerales (calcio, fósforo) y factores de crecimiento que hacen posible la mineralización. (Hayden, 2005)

El rol de la apoptosis en la calcificación in vivo mediante la matriz de la proteína GLA (MPG) o la Osteoprotegerina (OGP) se desarrolla la calcificación vascular de la capa media arterial y ambas proteínas tienen un rol potencial en la apoptosis. Este autor demuestra que la apoptosis precede a la calcificación vascular humana dando lugar a la concentración y cristalización del calcio. (Proudfoot, 2001)

Canfield sugiere que los pericitos pueden ser responsables de mediar la calcificación distrófica tisular comúnmente asociada con la ateroesclerosis, sugiriendo que producen una matriz mineralizada similar al tejido óseo como es la hidroxiapatita, la tenascina, el colágeno, tejido fibroso, óseo y cartilaginoso, todos ellos implicados en este proceso. Igualmente, el pericito ha sido considerado como célula precursora de diferentes líneas celulares tales como células musculares lisas, fagocitos, células de la microglía, osteoblastos, condroblastos y adipocitos, entre otros. También se ha observado una transición gradual entre pericitos y células musculares lisas en arteriolas terminales y vénulas. (Canfield, 2000)

La Torre y cols. dan a conocer la importancia del diagnóstico diferencial de la calcificación de la túnica media entre ellos tenemos la Gota, la insuficiencia renal crónica con hiperparatiroidismo y enfermedad asociada o no del colágeno con eosinofilia. (La Torre, 2006)

La arteriosclerosis de Mönckeberg o esclerosis calcificada de la media, se caracteriza por calcificaciones anulares de la media de las arterias musculares de mediano o pequeño calibre. A la palpación tienen un tacto nodular peculiar, no está relacionado con ninguna reacción inflamatoria y la íntima y la adventicia permanecen inalteradas. A menudo se forma hueso y hasta médula ósea dentro de las placas calcificadas. También es frecuente que ateromas coexistentes compriman las alteraciones histológicas. (Giachelli, 2004) Es responsable de las opacidades radiológicas en los vasos de las extremidades sobre todo en personas de edad avanzada. (Stevens, 2001; La Torre, 2006; Micheletti, 2008)

La polineuropatía diabética

Finalmente, la hiperglicemia puede conducir a una disminución de los factores tróficos endoteliales y de la neurona. Todos estos cambios llevan al edema, a la isquemia y a la hipoxia inducida por la neovascularización en la degeneración axonal de los nervios periféricos. (Wein, 2001)

Pero ¿cuáles son los mecanismos por los cuales la hiperglicemia induce el daño al nervio periférico y a las estructuras microvasculares? Cuatro hipótesis fundamentales acerca de cómo la hiperglicemia causa las complicaciones neurológicas y vasculares han generado un número importante de estudios epidemiológicos, químicos, genéticos y biomoleculares. (Fargol, 2005; Frykberg, 2006; Dobretsov, 2007; Triana, 2001; Otero, 2003) Estas hipótesis son las siguientes:

1. Aumento en la vía del flujo de los polioles.
2. Aumento de los productos de glicosilación avanzados (AGE)
3. Activación de las isoformas de la proteincinasa C (PKC)
4. Aumento en el flujo de la vía de la hexosamina.

La hipótesis más reciente es que la oxidación del sorbitol por el NAD aumenta la relación NADH: NAD+ inhibiendo la actividad de la dehidrogenasa gliceraldehído/trifosfato (GADPH) y aumentando la concentración de triosafosfato. Al elevarse las concentraciones de triosafosfato se aumenta la formación de metilglioxal, un precursor de los productos de glicosilación avanzados (AGE) y del diacilglicerol (DAG) que activa la proteincinasa C (PKC).

La segunda hipótesis plantea el aumento en la formación de productos finales de glicosilación avanzada (AGEs): Estos productos de glicosilación avanzados (AGE) se encuentran en mayores cantidades en los vasos retinianos y glomerulares de los diabéticos. Se forman a partir de grupos carbonilos derivados de la glucosa que se generan intracelularmente, siendo la hiperglicemia el primer evento para su formación intra o extracelular.

La producción intracelular de precursores AGE daña las células diana por tres mecanismos:

1. Proteínas intracelulares modificadas por los productos de glicosilación avanzados (AGE) alteran su función
2. Los componentes de la matriz extracelular modificada por los precursores de los productos de glicosilación avanzados (AGE) interactúa con otros componentes de la matriz y sus receptores proteicos integrinas
3. Las proteínas plasmáticas modificadas por los precursores de los productos de glicosilación avanzados (AGE) se unen a sus receptores en las células endoteliales, en las células mesangiales y en los macrófagos induciendo la producción de especies reactivas de oxigeno (ROS).

La tercera hipótesis, del efecto de la hiperglicemia sobre el daño vascular es la activación de la proteinquinasa C. (PKC) La familia de la proteincinasa C (PKC) comprende quince isoformas, nueve de las cuales son activadas por el segundo mensajero de los lípidos, el diacilglicerol (DAG). La activación de la proteincinasa C (PKC) por la hiperglicemia también induce la expresión de la permeabilidad aumentando el VEG del músculo liso. La hiperglicemia induce anormalidades en el flujo sanguíneo en la permeabilidad endotelial.

La última hipótesis es el aumento del flujo a través de la activación de la vía de la hexosamina por la hiperglicemia y esta puede resultar en diversos cambios tanto en la expresión del gen como en la función de las moléculas proteicas que forman parte de toda la cadena de eventos que llevan a las complicaciones vasculares de la diabetes.