Mecanismos de Señalización de los Endocannabinoides.

Desde 2001 se sabe que los Endocanabinoides (EC) actúan como mensajeros “retrógrados” de las sinapsis nerviosas, hecho que marco un nuevo concepto en la señalización de moléculas difusibles moduladoras de la actividad sináptica. (61 – 63)

Posterior al proceso de síntesis en la neurona postsináptica, los EC se unen a su receptor ubicado en la membrana celular presináptica. Esta unión puede desencadenar la activación de varios sistemas de transducción de señal: (Ver Figura 4).

1. Inhibición en la producción de AMPc.: esta fue la primera vía de transducción de señal caracterizada para los RCB1, (64,65) mediada a través de proteína G inhibidora (Gi/o) capaz de bloquear la acción de la adenilatociclasa (AC) tanto en tejido neural como periférico,(54) modulando por lo tanto la actividad de la Proteincinasa A (PKA). (66)

2. Estimulación en la producción de AMPc: recientemente ha sido reportado que en ciertas células in vitro los ligandos de los receptores CB1 son capaces de activar la AC y aumentar los niveles de AMPc. intracelular, esto sugiere el posible acoplamiento a proteína G estimuladora (Gs). (67,68) Otros investigadores piensan que dicho efecto puede ser mediado por el dímero beta-gamma de la proteína Gi/o. (69)

3. Modulación de canales iónicos: se ha demostrado que los Endocanabinoides (EC) inhiben canales de calcio dependientes de voltaje tipo N/P/Q/L (predominantemente los localizados en las neuronas presinápticas), así como también activan canales de potasio rectificadores de entrada. (11,67,70) Todo este mecanismo conlleva a un estado de menor producción de potenciales de acción (hiperpolarización) de la neurona presináptica y a una disminución en la liberación de neurotransmisores tanto excitatorios (glutamato) como inhibitorios (GABA), debido a la menor disposición de iones de calcio. (21,54,71)

4. Activación de vías pro-mitogénicas (MAPK): la activación de los receptores acoplados a proteína G son capaces de regular la proliferación, diferenciación y muerte celular mediante la estimulación de cascadas enzimáticas tipo MAPK.71 Los Endocanabinoides (EC) modulan tales vías tanto en células in vitro como in vivo, y a pesar de que no se sabe el mecanismo preciso se ha descubierto que varía de acuerdo al grupo celular. (72,73) Posiblemente al inhibirse la AC y la PKA se activen cascadas como la de la proteína ERK1/2 y la PI3K/Akt. (66,74,75)

5. Activación de otras proteínas: se ha descubierto que luego de la activación de los RCB1 por sus respectivos ligandos en ciertos grupos celulares, se desencadenan vías de transducción de señal que promueven el aumento del Ca2+ intracelular. Posiblemente a través del dímero beta-gamma de la proteína Gi/o, capaz de estimular la acción de la Fosfolipasa C (PLC). (76,77) Por su parte, Lauckner y cols. demostraron que este incremento se generaba al activar proteína Gq/11 en células tipo HEK que expresaban RCB1. (78)

Además de las proteínas G, otras proteínas acopladas a los RCB1 son las beta-arrestinas, hasta ahora son pocos los datos disponibles en cuanto a su mecanismo de acción, pero parecen jugar un papel importante en la desensibilización e internalización de estos receptores. Sin embargo, aún falta mucho por esclarecer en las vías independientes de proteína G. (71,79,80)

Por otro lado, Stella ha reportado que los Endocanabinoides (EC) no solo se transmiten de una terminal sináptica a otra, sino que pueden actuar de forma autocrina y paracrina en varios sitios donde se sintetizan, como: células gliales, adipocitos, hepatocitos,… (81)

Esta amplia gama de mecanismos inter e intracelulares refleja la gran complejidad y versatilidad de los Endocanabinoides (EC) en el espectro de efectos fisiológicos que median en el hombre y su importancia como posibles objetivos terapéuticos en diversos trastornos.

Rol de los Endocannabinoides en el Balance Energético.

Desde hace siglos se relacionan los cannabinoides con la inducción del apetito, los primeros estudios en animales mostraban resultados contradictorios ya que dependían de varios factores como la dosis y la vía de administración del compuesto. De esta manera, ante dosis bajas se evidenciaba un aumento en la ingesta de alimentos (efecto orexígeno) pero cuando se elevaban las dosis hasta 10mg/kg, el efecto era hipofágico debido al predominio de las acciones de tipo sedante de las drogas. (17,18)

En 1970 Tart refirió que los individuos intoxicados con marihuana sufrían la apreciación de nuevas cualidades en los alimentos. (82) Posteriormente numerosos investigadores continuaron los estudios en humanos, aportando datos que sugieren que tales compuestos efectivamente producen un aumento en el peso corporal de los sujetos investigados, un incremento en la frecuencia de la ingesta de comida y del valor incentivo o hedónico hacia cierto tipo de alimentos, especialmente los dulces. (83,84)

Por lo tanto, en la actualidad la vinculación Sistema de Endocanabinoides (SEC) - regulación del apetito y balance energético está ampliamente documentada, estableciéndose tanto mecanismos centrales como periféricos en tal modulación. (85) (Ver Figura 5).

1. Mecanismos Centrales. El Sistema de Endocanabinoides (SEC) cerebral regula la ingesta de comida en dos niveles: Hipotálamo y Sistema Límbico. Siendo los más importantes en la modulación, tal como se evidencia por la alta densidad de RCB1 en el sistema nervioso central (SNC). (86)

• A nivel hipotalámico: es ampliamente conocido que el hipotálamo juega un papel clave en la integración de los diversos componentes bioquímicos y conductuales involucrados en la alimentación. Siendo los neurotransmisores implicados: la Hormona Alfa-Estimulante de Melanocitos (alfa-MSH) y el Transcripto relacionado con Cocaína y Anfetaminas (CART) como señalizadores anorexígenos (inductores de saciedad). Mientras que el Neuropéptido Y (NPY), la orexina y la Proteína relacionada con Agouti (AgRP) actúan como la contraparte orexígena (inductora del apetito). (87)

Los Endocanabinoides (EC) entran en este último grupo ya que la administración central (incluso intrahipotalámica) de Anandamida (AEA) y 2 – AG produce hiperfagia en roedores, este efecto es bloqueado ante la administración de un antagonista selectivo de los RCB1. (88,89) Asimismo el ayuno de aproximadamente 24 horas, conlleva a un incremento en los niveles de 2 – AG, para potenciar el apetito, y ante la ingesta de alimentos los niveles descienden nuevamente. (23)

Si el ayuno se prolonga durante varios días (aproximadamente 12 días), el Sistema de Endocanabinoides (SEC) se activa de forma “tónica”, con la finalidad de reducir la motivación para la búsqueda de alimentos con el objetivo de disminuir el gasto energético. (90)

Estas acciones de los Endocanabinoides (EC) y los diversos péptidos orexígenos, parecen regulados por la leptina, hormona sintetizada en el tejido adiposo que participa como un mediador hipotalámico esencial en el apetito. La cual inhibe la síntesis de Endocanabinoides (EC) en el hipotálamo de ratas normales. Mientras que en ratas genéticamente obesas se encuentran niveles elevados de todos los compuestos (Anandamida (AEA), 2 – AG y leptina). (23,91,92)

• A nivel del Sistema Límbico: el sistema mesolímbico dopaminérgico está conformado por varias estructuras entre ellas: el Área Tegmental Ventral (ATV), el Núcleo Accumbens (NAc), y la Corteza Frontal Medial (CFM). Este es influenciado por el Sistema de Endocanabinoides (SEC) evidenciado por la inhibición de la conducta motivacional hacia los alimentos, después de la administración de un antagonista de los receptores en animales de experimentación (21).

En síntesis, el Sistema de Endocanabinoides (SEC) forma parte del sistema de recompensa cerebral y tiene gran importancia en el origen de la conducta adictiva en general. Algunos hallazgos experimentales han sido: que durante el ayuno los niveles de Anandamida (AEA) y 2 – AG aumentan en el cerebro límbico, y que la administración de 2 – AG directamente en el NAc. produce una respuesta hiperfágica. (23 30)

Asimismo los cannabinoides parecen favorecer los ingesta de alimentos más apetitosos para el individuo (93) y la Anandamida (AEA) amplía la respuesta hedónica y motivacional a los dulces en la corteza cerebral, específicamente en el NAc. (94)

2. Mecanismos Periféricos. Existen evidencias experimentales que apoyan el papel que juega el Sistema de Endocanabinoides (SEC) en la regulación periférica del metabolismo energético. La presencia de RCB1 en órganos relacionados a esta función como: tejido adiposo,(95) hígado,(50) neuronas del tracto gastrointestinal,(96) músculo esquelético (97) y páncreas. (52) Además, al administrar bloqueadores de los RCB1 inicialmente se inhiben el consumo de alimentos, pero este efecto se atenúa gradualmente, mientras que la pérdida de peso corporal se mantiene incluso después del cese de las propiedades anorexígenas. (90) Otro hallazgo de interés, es la presencia de este efecto anorexígeno a pesar de que algunos de estos compuestos son incapaces de atravesar la barrera hematoencefálica
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• A nivel de Tejido Adiposo: Pagano y cols. han descubierto que el tejido adiposo no solo posee RCB1, sino que también es rico en las enzimas que participan en la síntesis y degradación de los Endocanabinoides (EC), y que los niveles de estos compuestos son similares a los encontrados en el cerebro. (98) Asimismo se ha descubierto que en animales obesos existe una sobreexpresión de RCB1 en sus adipocitos. (99) Mientras que en cultivos de adipocitos tratados con agonistas cannabinoides se evidencia la activación de la lipoproteinlipasa, (49) y otras enzimas inductoras de lipogénesis; así como también hay una disminución en la expresión de la adiponectina (hormona que favorece la oxidación de ácidos grasos y la esterificación de triacilglicéridos) (100). La mayoría de estos efectos son explicados a nivel bioquímico por la inhibición de la PKA en este tejido por parte de los Endocanabinoides (EC). (101,102)