Sistema endocannabinoide. Una nueva diana antiobesidad
Autor: Juan Salazar V. | Publicado:  31/01/2012 | Diapositivas , Diapositivas de Medicina Interna , Diapositivas de Endocrinologia y Nutricion , Imagenes , Imagenes de Medicina Interna , Imagenes de Endocrinologia y Nutricion , Articulos , Endocrinologia y Nutricion , Farmacologia , Medicina Interna | |
Sistema endocannabinoide. Una nueva diana antiobesidad .4

También se favorece la captación de glucosa en células grasas, y los Endocanabinoides (EC) son capaces de activar receptores nucleares tipo PPAR-γ, favorecedores de adipogénesis. (103) En caso contrario, en aquellos cultivos de adipocitos tratados de forma crónica con bloqueadores de los RCB1, presentan una reducción de la masa adiposa debido a un incremento en la tasa oxidativa por inducción de enzimas implicadas en la β-oxidación. (104)

• A nivel Hepático: Tras una dieta alta en grasas, el número de RCB1 en tejido hepático se eleva, al igual que los niveles de Anandamida (AEA); esto origina una mayor expresión de ciertos factores de transcripción como el SRBEP-1c y sus respectivas dianas los genes de la Acetil CoA – Carboxilasa-1 y la Sintetasa de Ácidos Grasos. Por lo tanto, se incrementa la síntesis de ácidos grasos, los niveles plasmáticos de triacilglicéridos (TAG), el peso corporal, y contribuye a la aparición de esteatosis hepática e insulinorresistencia. (50,105)

Por su parte, al administrar antagonistas de RCB1 la esteatosis hepática en ratas parece disminuir. (106)

• A nivel de Tracto Gastrointestinal: posterior a un ayuno de 24 horas, los niveles de Anandamida (AEA) aumentan a nivel intestinal, tras su síntesis en este tejido. Se ha planteado que esto constituye una señal orexigénica, ya que al destruir las neuronas aferentes periféricas con capsaicina se atenúan los efectos hiperfágicos de la Anandamida (AEA) y anoréxicos del Rimonabant. (23)

Adicional a esto, ante la activación CB1 se estimula la secreción de ghrelina en las células de la mucosa gástrica incrementado de esta manera el apetito. (107)

• A nivel de Músculo Esquelético: Liu y cols. han reportado la sobreexpresión de RCB1 en células musculares de ratones obesos. Cuando estos ratones con fenotipo ob/ob fueron tratados con un antagonista, se incrementó la captación de glucosa en el músculo esquelético aislado. (99)

Matías y cols. han demostrado la disminución en la captación de glucosa por el músculo así como su oxidación, y el descenso en el gasto energético tras la estimulación CB1. (101)

• A nivel Pancreático: Todos los estudios a este nivel se han realizado en ratones, los hallazgos indican que los RCB1 se presentan en las células alfa productoras de glucagón, mientras que en las células beta se encuentran los RCB2; ambos influyen en la regulación de la secreción de insulina. (108) Por otro lado, Nakata y cols. han demostrado que los agonistas CB1 inhiben la secreción insulínica, y la presencia únicamente de RCB1. (109)

Rol en el Tratamiento de la Obesidad. Manipulación del sistema.

La meta primordial en el tratamiento contra la obesidad es mejorar la calidad de vida del paciente mediante la disminución de su peso corporal mantenida a largo plazo. (110) Si este descenso es de 5 – 10% mejorará de igual forma el perfil cardiovascular del individuo, y sus respectivos factores de riesgo: presión arterial, colesterol total, glicemia, TAG, entre otros… Es bien conocido que el primer en paso en el tratamiento lo constituyen los cambios en el estilo de vida, es decir dieta, actividad física constante y terapia conductual. (7) Sin embargo, los resultados en ocasiones son poco efectivos a mediano y largo plazo, lo que hace necesario el uso de farmacoterapia. (111)

Ante la sobreactividad del Sistema de Endocanabinoides (SEC) en la obesidad, demostrado por estudios tanto en animales como en humanos,(85,111) la meta en los últimos años ha sido el diseño y utilización de un compuesto que actúe como un bloqueador de los RCB1 con la finalidad de atenuar su señalización. El de mayor difusión a nivel mundial ha sido el Rimonabant (SR141716), el cual afecta la expresión constitutiva de estos receptores, actuando por lo tanto como un agonista inverso. (18,112) Este fármaco, a nivel químico conocido como: (N-piperino-5-(4-clorofenyl)-1-(2,4-diclorofenil)-4-metilpyrazole-3-carboxamida), tiene una afinidad 1000 veces mayor por los RCB1 que por los RCB2. Y es capaz de participar en la regulación energética así como también en la modulación del hábito tabáquico a nivel del sistema nervioso central (SNC). (91) (Ver Figura 6)

Una vez descubierto el compuesto, y superadas las fases iniciales de evaluación, Sanofi-Aventis desarrollo un programa conformado por 4 ensayos clínicos con el fin de comprobar la seguridad y eficacia de Rimonabant como un posible tratamiento para la obesidad, además de su efecto farmacológico en la dislipidemia, diabetes mellitus y tabaquismo. (113) Estos ensayos clínicos fueron: RIO – Europe (114), RIO – North America, (115) RIO – Lipids116 y RIO – Diabetes,(117) en los cuales el número de participantes superó los 6000 individuos, y cuyos criterios de inclusión fueron la presencia de obesidad o sobrepeso junto con factores de riesgo asociados, en los 2 primeros ensayos. Mientras que en RIO – Lipids los pacientes obesos o con sobrepeso sufrían dislipidemias y en RIO – Diabetes los individuos presentaban esta enfermedad.

Los resultados de este programa multinacional, arrojaron una disminución significativa del peso corporal en aquellos pacientes tratados con 20mg/día de Rimonabant. Especialmente una reducción de la obesidad abdominal, (30) conjuntamente con la estabilización de los parámetros metabólicos como: descenso de los TAG, de la glicemia en ayuno, de los niveles de insulina y de HbA1c. Asimismo, se elevaron los niveles de HDL-c y adiponectina; comparado con el grupo tratado con placebo. (114,116-118) Estos hallazgos demuestran la eficacia de este fármaco no solo en el control del peso corporal sino también en la mejoría del perfil de factores de riesgo con los que cursa el paciente obeso.

Con respecto a sus efectos adversos, los más comunes fueron: cefalea, náuseas, mareos, diarrea; principalmente en pacientes tratados con 20mg/día del fármaco. (1169 Sin embargo, las reacciones adversas más severas son las de índole psiquiátrica caracterizadas por: depresión mayor, ideación suicida, ansiedad y trastornos del sueño. (119) Razón por la cual la Agencia Estadounidense para la Evaluación de los Fármacos y Alimentos (FDA) rechazó su uso al encontrar una incidencia de hasta 26% de estos trastornos en los ensayos clínicos. (18)

Por su parte en la Unión Europea, sí se autorizó su comercialización en junio de 2006 pero ante los hallazgos clínicos adversos, la Agencia Europea de Medicamentos (EMEA) lo retiró del mercado en octubre de 2008. (120) Probablemente los efectos secundarios psiquiátricos se deben al mecanismo de acción del Rimonabant, que al actuar como un agonista inverso afecta por ende la expresión constitutiva del receptor. Una alternativa propuesta ante este problema es la utilización de antagonistas neutrales capaces de mantener la mejoría metabólica sin efectos indeseados. (18) Otra alternativa es el empleo de agonistas parciales, de los cuales se ha reportado una menor incidencia de efectos adversos sin comprometer la eficacia clínica de la droga. (121). Un prototipo de estos compuesto está actualmente en las primeras fases de investigación, se trata de un ligando del receptor 5-HT6 conocido como E-6837 el cual constituye el futuro en el tratamiento antiobesidad. (122)

CONCLUSIÓN

Ante el creciente avance de la obesidad a nivel mundial debido a los inadecuados hábitos alimenticios de la población entre otras numerosas causas, que conllevan al desequilibro en el balance energético, se hace menester el tratamiento farmacológico para el control de esta enfermedad que compromete a varios aparatos y sistemas del cuerpo humano y que está asociada especialmente a patologías de origen cardiovascular.

Si bien la base del manejo del paciente con obesidad lo constituyen los cambios en el estilo de vida, no siempre éstos muestran resultados factibles a mediano y largo plazo. Siendo pertinente la administración de medicamentos que mantengan el descenso del peso corporal por tiempo prolongado. Desafortunadamente, son pocos los compuestos existentes actualmente capaces de ejercer este efecto, pero en los últimos años se han destinado esfuerzos hacia la búsqueda y diseño de nuevas terapias.

Tanto se ha investigado al respecto, que se ha relacionado y demostrado experimentalmente la actuación de los cannabinoides como sustancia inductoras del apetito, efecto que se conocía desde tiempos remotos, pero que ante el incremento en la utilización de éstos con fines recreativos, se hizo necesario evaluar las numerosas acciones que llevan a cabo en los individuos consumidores, además de sus posibles implicaciones terapéuticas.

Los hallazgos de que tales compuestos pueden ser sintetizados en el organismo, y que conforman un verdadero sistema (Sistema Endocannabinoide) capaz de participar en la regulación del apetito y de la homeostasis energética, ha llevado a los investigadores a considerarlo un objetivo promisorio en la creación de un fármaco antiobesidad. La comprensión en sus mecanismos de acción ha hecho posible el descubrimiento de su hiperactividad en los pacientes obesos, así como también el diseño de compuestos con propiedades bloqueadores de sus receptores tanto a nivel central como periférico, que hasta la fecha parecen mostrar resultados positivos y alentadores, no solo en la reducción del peso corporal sino también en la mejoría de los factores de riesgo cardiovascular propios del paciente con exceso de grasa abdominal y obesidad.

FIGURAS 

sistema_endocannabinoide_antiobesidad/canabinoides_origen_endogeno


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