Entre esos factores, los más comunes en capacidad de producir un exceso de radicales libres (RL), están: la dieta no balanceada, el alcohol y el tabaco, factores estos que siempre han existido en nuestro medio colombiano. Pero en las últimas décadas se observa un notable incremento de las enfermedades degenerativas, en particular la diabetes (que a su vez es factor de riesgo), enfermedades cardiovasculares, respiratorias crónicas, cáncer, autoinmunes, congénitas, etc. (Fig. 1) Todo ello como consecuencia de la perversión de los hábitos dietéticos, la contaminación industrial, etc, surgidos del desarrollo económico y tecnológico operado en el mundo. Y a partir de la séptima década del siglo pasado se suma otro factor, el de los herbicidas, de uso indiscriminado en la agricultura y el narcocultivo, con la cocaína y otros a bordo, productos químicos (hidrocarburos aromáticos policíclicos, nitrosaminas, nitritos, etc), metales pesados (mercurio, arsénico, cianuro, etc), contaminación electromagnética, etc (Fig. 1). De ahí que debamos aceptar que las enfermedades no transmisibles o degenerativas tengan una causa multifactorial.

Todos estos factores ambientales de riesgo, a excepción del electromagnético, siendo el más importante el nutricional, tienen su centro de acción a nivel de la mitocondria y, por distintas vías, conducen a un punto de convergencia constituido por una variable reducción en la generación de energía vital (adenosíntrifosfato, ATP) (3), lo que debilitará el sistema inmunitario mediante un complejo proceso metabólico reaccional de la glucosa y el oxígeno (O2).

La deficiente generación energética determina una alteración de la bomba de Na/KATPasa energeticodependiente. En ese momento se rompe el equilibrio funcional del tejido lesionado para producirse un edema intra y extracelular, a partir del cual se desarrolla una intrincada cascada de reacciones que constituyen la Inflamación crónica inespecífica (3), generadora de los radicales libres (RL). Este evento transcurrido hasta aquí es lo que se denomina ‘estrés oxidativo’ que precede al desarrollo de la disfunción endotelial y, por lo tanto, de las enfermedades no transmisibles o metabólicas. El incremento del estrés oxidativo con su impacto sobre la función endotelial tiene un carácter reversible inicialmente. Como vemos, éstas pueden dispararse por la acción de los diversos factores ambientales asociados con el metabolismo mitocondrial de la respiración celular (3-5), como se ha señalado

De ese proceso inflamatorio crónico se generan los radicales libres (RL) de origen exógeno: el anión superóxido y el peróxido de hidrógeno, que aumentan considerablemente debido a la disminución de las enzimas antioxidantes naturales o intrínsecas: superóxido dismutasa, glutatión peroxidasa y catalasa. Estos radicales libres (RL) en exceso mencionados, reaccionan entre sí, a través de la reacción de Haber Weis y Fenton, para dar origen al radical libre más agresivo, el radical hidroxilo (OH-), contra el cual el organismo sólo cuenta con una enzima defensiva natural, la lisozima, pero la síntesis de ésta suele reducirse por la acción de los factores de riesgo señalados, por lo que se requiere acudir a los antioxidantes de origen externo: vitamina A, C, E, cisteína, albúmina, etc.

Liberación de Radicales libres o factores epigenéticos.

1- Dieta no balanceada.

Todos esos factores de riesgo señalados y muchos más, alteran el proceso de degradación de la glucosa, con baja producción de moléculas macroérgicas de ATP. Para formar energía la célula utiliza los mecanismos aerobio y anaerobio. Una molécula gramo de glucosa produce, por ambos sistemas, 38 mol. de ATP. Dos de estas 38 moléculas se elaboran por glicólisis anaeróbica, en el citoplasma celular, en ausencia de oxígeno (O2), y 36 por vía oxidativa en la mitocondria. Por glicólisis se comprende el desdoblamiento de la glucosa en el citoplasma, en dos moléculas de ácido pirúvico de tres carbonos a través de diez reacciones, en ausencia de oxígeno, en las que se liberan dos moléculas de ATP por vía anaerobia.

Ahora bien, si el organismo, en caso de un ejercicio intenso o de diabetes no controlada o del marcado consumo de tabaco, necesita mucha energía con urgencia, ésta puede obtenerse de fuentes anaerobias, por cuanto la vía oxidativa resulta muy lenta. Por esta razón, el organismo debe acudir al glucógeno para, por glucogenólisis, contar con glucosa disponible para obtener energía por vía anaerobia, como veremos más adelante, obteniendo así escasa energía por molécula con un gran desperdicio de glucosa y formación de ácido láctico, con pérdida de peso del paciente. Los dos ácidos pirúvico formados ingresan a la mitocondria, donde por acción de las enzimas activadas por la coenzima-A o ácido pantoténico, la nicotinamida y la tiamina o B1 van a formar dos metabolitos terminales de acetil-CoA y la liberación de ocho átomos de hidrógeno y 2 de dióxido de carbono (CO2).

De cada metabolito terminal acetil-CoA derivado de los dos ácidos pirúvicos se va a desarrollar, en la mitocondria, la fase aeróbica, en la que se realizan todas las reacciones de oxidación hasta degradar dicho metabolito terminal formando 36 mol de ATP y los residuos de agua y dióxido de carbono (CO2), (2 Ciclos del ácido cítrico o del ácido tricarboxílico, más conocido como ciclo de Krebs y la fosforilación oxidativa) (Fig. 2). Proceso éste que se lleva a cabo mediante una secuencia sucesiva y coordinada de reacciones y pasos de electrones catalizados por diversas enzimas encargadas de la transferencia de hidrógeno, la descarboxilación y la acetilación, enzimas esas activadas por Nicotinamida, Vit. B1, B2, B12, Coenzima-A o ácido pantoténico y minerales: hierro, magnesio, selenio, etc. La acetil-CoA reacciona, de igual manera, con la colina para formar acetilcolina (Fig. 2), neurotransmisor parasimpático que actúa como mediador químico activando las células cerebrales.

De esa manera, ella juega un papel fundamental en la propagación del impulso nervioso de las terminaciones parasimpáticas al órgano efector vascular de todo el organismo, en particular, determinadas regiones del cerebro por su importancia funcional, tal el caso de la corteza órbito-frontal, como centro de toma de decisiones y el hipocampo que regula las emociones y la memoria. Allí actúa, asociado al glutamato, en la función de la memoria, la preservación cognitiva y del razonamiento, y con la serotonina protege al cerebro de los efectos de la ansiedad y el estrés. Esta acetilcolina es regulada por la enzima colinesterasa. De ahí que la reducción energética de moléculas de ATP, causada por cualquiera de los factores ambientales señalados, disminuye la síntesis de la acetilcolina, con predisposición, entre otras, a una tendencia a la hipertensión arterial, al mal de Alzheimer, la ansiedad, la depresión, la psicosis y el conjunto de enfermedades no transmisibles.

Por esta razón, un déficit de las vitaminas del complejo B y algunos minerales va a determinar una alteración en la cadena de catabolización de la glucosa, disminuyendo la generación de la Acetil-CoA y, por lo tanto, de la acetilcolina, así como el neurotransmisor glutamato, cuya deficiencia de ambos es de mucha importancia en la génesis de la enfermedad de Alzheimer (la memoria y las decisiones). Igualmente, da lugar a una depleción energética de ATP y liberación de especies intermedias de oxígeno (O2), muy reactivas, los radicales libres (RL) y otros factores. Este bajo rendimiento de la cadena respiratoria mitocondrial de ATP deteriora la bomba de Na/K, energeticodependiente.

Normalmente, cuando sobreviene un estímulo nervioso la membrana celular se despolariza, permitiendo una marcada difusión de Na al interior de la célula, por lo que se invierte el potencial de membrana, pasando de -85 a +140mv. Para recuperar su potencial de reposo, esto es, de -85mv o de repolarización en el interior, la célula requiere energía para accionar la bomba de Na/KATPasa y expulsar el Na por transporte activo. Pero si la energía disponible no es suficiente, la bomba no posee la capacidad para expulsar todo el Na, permaneciendo un remanente intracelularmente un tiempo más prolongado (despolarización celular prolongada), lo que se acompaña de una ganancia osmótica de agua, con aumento isoosmótico de este líquido, con el respectivo edema intracelular y salida de K (2,3).

Seguidamente llega un nuevo estímulo con una difusión de Na al interior de la célula insuficiente como para invertir el potencial de membrana debido a la existencia de rezagos de Na, por lo que éste se retiene en el espacio intercelular dando lugar a edema extracelular. Aquí se rompe el equilibrio funcional del tejido. Este fenómeno es el punto de partida de la Inflamación Crónica Inespecífica con liberación de radicales libres (RL) y otros elementos (3-6). Este proceso es lo que constituye el estrés oxidativo, que con sus radicales libres (RL) o factores epigenéticos y otros mediadores van a impactar sobre la función endotelial, determinando la disfunción del endotelio, con discretos dolores articulares.

Esta parece ser la primera manifestación clínica de las enfermedades autoinmunes (7). Muchos agentes tóxicos causan lesión celular interfiriendo sustratos o enzimas de la cadena respiratoria celular o sea el C. de Krebs y la fosforilación oxidativa a nivel de la membrana interna y matriz mitocondrial. Generalmente este edema inicial pasa inadvertido. Debemos tener presente que para que exista una absorción adecuada de los micronutrientes, entre ellos las vit del complejo B y minerales, se requiere una normal estructura microvascular de la vellosidad duodenal. Pero en condiciones patológicas de la cadena respiratoria de larga data o de enfermedades diarreicas recurrentes en la infancia, parte de las vellosidades puede sufrir una necrosis por microinfartos con disminución de la capacidad de absorción.

Estas reacciones del ciclo del ácido tricarboxílico (Fig. 2), catalizadas por diversas enzimas (2), activadas por dichas vitaminas, están encargadas de la:

1- Transferencia de hidrógeno

A- Deshidrogenación:

a- Nicotinamida: Nicotín-adenín-dinucleótido (NAD) a nivel del: Ácido isocítrico, Ácido acetoglutárico y Ácido málico.
b- Vitamina B2: Flavin-adenín-dinucleótido (FAD) a nivel del Ácido succínico

B- Fosforilación oxidativa: Citocromooxidasas (Vit. B12).

2- Descarboxilación: Vit. B1 (Cocarboxilasa o tiamina), a nivel del:

Ácido oxalosuccínico
Ácido acetoglutárico