Factores de riesgo y enfermedades no transmisibles
Autor: Dr. Jaime Altamar Rios | Publicado:  27/02/2012 | Medicina Interna , Medicina Preventiva y Salud Publica , Medicina Familiar y Atencion Primaria , Articulos | |
Factores de riesgo y enfermedades no transmisibles .4

En el proceso de adhesión al endotelio, la transmigración y la quimiotaxis, intervienen las moléculas adhesivas selectinas, la familia de las inmunoglobulinas e integrinas, así como los factores quimiotácticos y algunas citoquinas fibrogénicas (1). Esas alteraciones en la permeabilidad vascular con entrada de fluidos, solutos y células al área de la lesión, por la acción quimiotáctica, lleva a la producción de perturbaciones metabólicas que van a determinar modificaciones estructurales irreversibles en el tejido lesionado con cambios funcionales en el mismo, llegándose a la formación de tejido fibroso.

Este trastorno de la permeabilidad vascular, con salida de líquido plasmático, solutos y células al espacio extravascular da lugar a una infiltración de estos elementos, con edema en los tejidos. Ello es notorio básicamente en la piel grasosa, el rostro (cara abotagada con las bolsas infraorbitarias), el cuero cabelludo, con su brillo reluciente dado por las grasas sanguíneas que lo inducen hacia la calvicie, indicativo todo ello, de la existencia de una disfunción endotelial de base. Este proceso, por lo tanto, es complejo debido a la gran cantidad de elementos involucrados. Esto es, según va apareciendo el edema extra e intracelular y extravascular, con ruptura del equilibrio funcional del tejido afectado, se produce una serie de reacciones llamada Inflamación Crónica Inespecífica (3).

En el desarrollo de estos mecanismos participan dos tipos de células: a- Inmunitarias (linfocitos); b- Inflamatorias (neutrófilos, eosinófilos, fibroblastos, macrófagos, monocitos, plaquetas y endoteliales) (17). En el curso de estas reacciones de la Inflamación Crónica Inespecífica se eliminan varias sustancias interrelacionadas: radicales libres (RL) o factores epigenéticos (FE) (18), PAF (factor de activación plaquetaria) (18), citoquinas recombinantes o fibrogénicas: TNF, IFN-y e interleucinas que coordinan las células inmunitarias e inflamatorias y determinan proliferación, diferenciación y quimiotaxis de las mismas; PDGF (factor de crecimiento derivado de las plaquetas) que juega papel importante en las enfermedades cardiovasculares y malignas (1), factores de crecimiento de los fibroblastos (FGF), epidérmico (EGE), factor-B transformador del crecimiento (TGF-B), prostaglandinas, endotelina y tromboxano (estos dos últimos son hipertensores). Recordemos que las citoquinas recombinantes, liberadas por los macrófagos, deprimen la liberación de la serotonina reduciendo, de esa manera, la actividad del hipocampo, región que regula las emociones y la memoria, induciendo a la ansiedad al estrés y a la depresión.

Al romperse el equilibrio funcional del tejido afectado con edema intra y extracelular se suceden dos fenómenos simultáneos: 1- Aparecen en el lugar afectado los macrófagos (1,3). Estos liberan factores epigenéticos (FE), PAF (factor de activación plaquetaria), Interleucina-1 (IL-1), TNF, IFN-y, los factores de crecimiento, etc. 2- La depleción de las moléculas de ATP lleva también a un exceso del ión glutamato extracelular, por cuanto este necesita energía para su ingreso al citoplasma celular. Este ión glutamato es activado por el aminoácido glicina, para ampliar los canales del calcio con entrada pasiva de gran cantidad de este catión al interior de la célula, desarrollándose así todo el proceso catabólico que se describe adelante. Este es el otro mecanismo por el cual actúa el herbicida Tebutiurón, y el Glifosato ejerce su alcance patológico.

La Interleucina-1 (IL-1), por su parte, actúa en tres esferas: 1- Estimula la proliferación, quimiotactismo e infiltración de los linfocitos T, que, a su vez, generan Interleucina-2-13, que participan en los fenómenos de adhesión al endotelio. Algunas de ellas estimulan la maduración de los linfocitos B hasta convertirlos en células plasmáticas generadoras de inmunoglobulinas (factores de adhesión al endotelio) y, además, la proliferación, maduración y quimiotactismo de los eosinófilos. Estos liberan factores tóxicos: proteína básica mayor, proteínas catiónicas y neurotoxina, indispensables para la acción “homicida”, tanto de los eosinófilos como de los linfocitos citotóxicos y asesinos. Esta es la razón de dicha infiltración observada en la histología de la Parotiditis recidivante y el síndrome de Sjögren (7). 2- Potencializa el ingreso del calcio al citoplasma celular (3). 3- Estimula el hipotálamo anterior responsable del aumento de la temperatura en la inflamación al liberar prostaglandina E (14).

Reacciones catabólicas.

Parece que la primera lesión ocasionada por los FE, en particular, el radical OH-, sea un trastorno profundo en la funcionalidad de la membrana celular con pérdida de su permeabilidad selectiva, por aumento de la misma (1). Este fenómeno determina una afluencia masiva de calcio desde el espacio extracelular, la mitocondria y el retículo endoplasmático, con incremento de la concentración del calcio citosólico que se comporta con una actividad tóxica al activar las enzimas catabólicas. Ello lleva a la pérdida de la homeostasis iónica y osmótica y otras funciones de la membrana.

Las enzimas catabólicas activadas por el calcio son: proteinkinasa, endonucleasa, proteasa, fosfolipasa, etc (14). Con ello se agrava la Inflamación Crónica Inespecífica. La proteinkinasa activada crea poros en la membrana celular al contraer las moléculas proteicas alojadas en su espesor, con mayor entrada de calcio. La endonucleasa ocasiona una fragmentación de la cromatina nuclear ya aglutinada y condensada debajo de la membrana nuclear a consecuencia del bajo pH por el mayor consumo de ATP existente en el tabaquismo o la diabetes desbordada. Tal vez sea esta la explicación de la existencia de las células LE observadas en ocasiones enfermedades autoinmunes (las derivadas del tabaquismo y diabetes). La proteasa activada fragmenta los filamentos citoesqueléticos que conectan la membrana plasmática con el interior de la célula, presentando desprendimiento y desorganización de la misma.

De igual manera, la fosfolipasa activada degrada los fosfolípidos de la membrana celular con liberación del ácido araquidónico. Dos enzimas participan en la desintegración de este ácido: la lipooxigenasa, liberadora de leucotrienos, y la ciclooxigenasa que da lugar a los endoperóxidos: prostaglandinas, prostaciclina y tromboxano, así como PAF (factor de activación plaquetaria), con lesión del endotelio, ocasionando disfunción endotelial y liberación de gran cantidad de factores epigenéticos (FE) que van a activar más fosfolipasa por vía retrógrada. Este impacto sobre el endotelio afecta su funcionalidad con aumento de la presión arterial.

Estos factores epigenéticos (FE) liberados en exceso, inhiben la vía de la prostaciclina (vasodilatador y antiagregante plaquetario) para desviarla hacia la formación de tromboxano. Este es un potente vasoconstrictor y agregante plaquetario con cierre del esfínter precapilar (14) y el consecuente aumento de la presión arterial, favorecida por la menor síntesis de óxido nítrico (NO) por el endotelio, reducción favorecida por el aumento del Ca citosólico en la célula endotelial. Por su parte, el tromboxano activa la liberación de endotelina por las células endoteliales, otro potente vasoconstrictor, así como PDGF (factor de crecimiento derivado de las plaquetas), multiplicador de las células musculares lisas de las arterias (1), con engrosamiento de la pared arterial y la consecuente reducción de su luz con disminución de la irrigación sanguínea y tendencia al infarto (19).

De ahí que la reducción de los protectores del endotelio, como la prostaciclina y el NO, y el impacto que sobre el endotelio ejercen tanto el PAF (factor de activación plaquetaria), como el tromboxano, la endotelina y el PDGF en la disfunción endotelial crónica, juegan papel fundamental en las enfermedades cardiovasculares (20), con sus implicaciones: hipertensión, trombosis, infarto, hemorragias, etc.

Ello nos lleva a considerar que, una recurrente injuria endotelial ejercida por los diferentes factores de riesgo, conduce a una hiperplasia de la íntima arterial sobre un fondo inflamatorio crónico, lo que lleva a una formación ateromatosa. Los monocitos circulantes se activan para adherirse al endotelio e ingresar a la íntima, captando lipoproteínas de baja densidad extracelulares, que al ser oxidadas por los factores epigenéticos (FE), se convierten en células espumosas aglutinadas en forma de placas de ateroma, con incremento de la reducción de la luz arterial. Seguidamente, aparecen factores de crecimiento derivado de las plaquetas que hacen proliferar las células musculares lisas. Su progresivo desarrollo conduce a una arterio-ateroesclerosis, sumado ello a los cambios estructurales y funcionales ocurridos en el tejido lesionado con formación de fibrosis. Todo ello como consecuencia del proceso inflamatorio, con trastorno en la permeabilidad vascular, en que los factores epigenéticos (FE) ocasionan lesión de peroxidación de las células proteicas, como la elastina, el colágeno, el ácido hialurónico, etc, con alteración de sus propiedades biofísicas y bioquímicas (6).

Factores epigenéticos y enfermedad.

Los factores epigenéticos (FE) son átomos célibes de una gran reactividad que los hace muy oxidantes, capaces de dañar, de manera indiscriminada, estructuras biológicas de las células por reacción en cadena de peroxidación. Cuando los sistemas enzimáticos defensivos son desbordados por una mayor producción de factores epigenéticos (FE), determinada por factores exógenos, se va a generar, especialmente el radical hidroxilo (HO-), contra el cual no existe ningún mecanismo natural o enzimático de defensa, salvo la lisozima y los antioxidantes externos, como ya se indicó, además de poseer una muy alta actividad oxidativa que se abre como un amplio abanico con múltiples enfermedades, descritas bajo diversos nombres:

1- Estos elementos van acumulando lentamente lesiones en los sistemas biológicos celulares (1): proteínas, fosfolípidos de la membrana celular, ácidos nucleicos (ADN) (17), lipoproteínas de baja densidad o colesterol (5), mitocondrias, etc. Promueven, además, enlaces cruzados mediados por grupos sulfhidrilos de algunos aminoácidos. Por acción de la proliferación de los fibroblastos consecutiva a la actividad de los factores de crecimiento (mitógenos) y citoquinas fibrogénicas producidas por los macrófagos se va instaurando fibrosis, esclerosis, angiogénesis y células musculares lisas, como se observa en la arterioesclerosis y las enfermedades autoinmunes. De los 360 pacientes, que vivían en las mismas condiciones de vida se encontró que el 38% presentaba alguna manifestación de enfermedad autoinmune (3).

2- Los factores epigenéticos (FE), en particular el OH-, atacan los ácidos grasos poliinsaturados fosfolípidos a nivel de los dobles enlaces carbono-carbono. Los ácidos grasos insaturados lesionados se convierten en factores epigenéticos (FE) con súbita restauración de sus dobles enlaces para formar un radical peroxi-ROO en presencia de oxígeno (O2) (2). De esa manera se forma una reacción en cadena, la lipoperoxidación (2), que termina cuando encuentra moléculas frenadoras. En el curso de estas reacciones se eliminan productos de degradación como los malondialdehídos que aumentan con la edad y que sirven para medir el daño por peroxidación lipídica (4,5). Este proceso determina una desorganización estructural, así la membrana pierde su textura y sus funciones de información y la permeabilidad selectiva con entrada de calcio para activar las enzimas catabólicas. Esta es la razón del punteado radioopaco observado a la sialografía en la Parotiditis recidivante y el síndrome de Sjögren cuando el medio de contraste ingresa a presión al acini (21). Además, esta lesión va demarcando un mayor envejecimiento.


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