3- Acetilación: Coenzima-A o ácido pantoténico (Co-ASH) a nivel del
Ácido oxalacético
Ácido acetoglutárico
Ácido succinilCo-A.
De esta manera, un déficit nutricional de esas vitaminas del complejo B, determina una alteración en la cadena de catabolización en el C. de Krebs con depleción energética de ATP y eliminación proporcional de especies intermedias de oxígeno (O2), muy reactivas.
2- Diabetes mellitus
La diabetes es un trastorno patológico que actúa, a la vez, como causa (factor de riesgo) y efecto de las enfermedades no transmisibles. Su incidencia ha estado marcadamente influida por la modernidad consumista, que ha introducido en la sociedad una perversión en los hábitos alimenticios con un desbordado consumo de carbohidratos, grasas, etc. La consecuencia de esa perversión ha sido el creciente incremento de la diabetes-1, al igual que las demás enfermedades no transmisibles. En la diabetes-1 se presenta una depleción en la generación de moléculas energéticas de ATP, con la consiguiente falla de la bomba de Na/K-ATPasa y el subsecuente edema intra y extracelular. Pero este proceso ocurre por un mecanismo diferente a la deficiencia nutricional. Normalmente, para que se lleve a cabo el proceso degradativo oxidativo de la glucosa hasta llegar a la formación de ATP, se requiere que ella se encuentre dentro de la célula, más concretamente, en la mitocondria. Pero en la diabetes no sucede así, porque una parte variable de la glucosa se encuentra fuera de la célula, en el plasma, por existir una deficiencia de la insulina que ayuda al transporte de la glucosa al interior de la célula. Y esta glucosa que está por fuera, en el plasma, no se metaboliza, por lo que no da lugar a energía, presentándose, en consecuencia, un déficit de la misma, continuando así el proceso señalado.
Alcohol
En el curso del alcoholismo crónico, además de la acción tóxica propia del alcohol, que no vamos a discutir aquí, se opera un proceso metabólico semejante al ocurrido en la alimentación no balanceada con déficit de vit. del complejo B. Pero, en este caso, ello ocurre como consecuencia de una deficiente absorción y biodisponibilidad de los micronutrientes, secundaria al edema de la mucosa intestinal, en particular la duodenal, producida por la permanente irritación alcohólica, como lo señaló Green (8), en 1983. Debemos tener en cuenta que esta manifestación inflamatoria se presenta sobre todo en los consumidores del ‘trago corto’: ron, aguardiente, whisky, etc. La baja generación de ATP conduce a la Inflamación Crónica Inespecífica y a ello hay que sumarle la acción tóxica propia del alcohol. Desde hace ya cuatro décadas se empezó a incriminar al alcohol como factor teratógeno y cancerígeno (9-12).
Nicotina
Sin tener en cuenta las múltiples sustancias tóxicas que se eliminan con el humo del tabaco, la nicotina tal vez sea la más importante, determinando una gran actividad vasopresora simpática con notable aumento del metabolismo basal, pudiendo alcanzar hasta un 10% (13). Y ello sucede a consecuencia del bloqueo a la recaptación de la norepinefrina en el botón presináptico para su posterior reciclaje (5,6,13,14). Ello lleva a que esta hormona permanezca en la hendidura sináptica un tiempo más prolongado activando los receptores simpáticos postsinápticos. Esta estimulación prolongada va a determinar un mayor consumo de energía, sin su reemplazo correspondiente, llevando a un agotamiento de las reservas de ATP y la consecuente falla en la bomba de Na/KATPasa y edema intra y extracelular para dar inicio a la Inflamación Crónica Inespecífica con liberación de radicales libres (RL) y otros (1).
Por otro lado, como quiera que esta más activa estimulación se acompaña de un mayor consumo de energía, esto es, una mayor desintegración de ATP sin su reemplazo correspondiente, ello lleva a un aumento de AMPc que activa la fosforilasa para liberar glucosa del glucógeno. Ello tiene el propósito de mantener disponible la fuente de energía, de que están necesitadas las células, pero a través de la glicólisis anaeróbica (1,2), por cuanto la vía oxidativa es muy lenta, como ya se señaló, con pobre producción de ATP y desperdicio de dicha glucosa. Esto determina una acumulación de ácido láctico y fosfatos inorgánicos; de esa manera se reduce el pH intracelular, con acidez, que ocasiona aglutinación de la cromatina y su condensación por debajo de la membrana nuclear (2). Este fenómeno se observa igualmente en la diabetes no controlada. La nicotina es, además, adictiva y es tal vez el factor cancerígeno más importante en el mundo y produce más muertes que las armas.
A parte de la nicotina, debemos señalar igualmente, la presencia en el tabaco de hidrocarburos aromáticos policíclicos que se acumulan en los bronquios, determinando carcinoma específico en las vías respiratorias. La pérdida de funcionalidad alveolar por la fibrosis consecutiva al estrés oxidativo y a la disfunción endotelial conduce a la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC).Finalmente, la cocaína, la heroína y la marihuana tienen un sistema de acción parecida, pero con mucha mayor intensidad.
5- Pesticidas
Entre estos compuestos, muy usados en el campo de la agricultura, están los herbicidas, ellos son los encargados de controlar las malas hierbas. Son aparentemente inofensivos, propiamente no ocasionan lesión aguda en el organismo, ni se absorben por la piel, como sucede con los insecticidas, se absorben por las mucosas respiratorias y digestivas, dando lugar a patologías crónicas, no atribuibles a ellos. Pero para permitir una acción más efectiva en la productividad, por recursos tecnológicos se logra que penetren la cutícula de las hojas, de los frutos que se consumen y la piel. Con la lluvia son arrastrados a las fuentes de agua que surte a la población y los animales domésticos o no. Todos estos venenos tienen su centro de acción en la respiración oxidativa, esto es, en la mitocondria celular (1-3,14,15). Entre los productos más conocidos y de mayor empleo está el paraquat, el glifosato, el tebutiurón, etc. El primero compite con la Nicotinamida, en forma de NAD (nicotin-adenín-dinucleótido) desplazándola del C. de Krebs en sus tres niveles (á. isocítrico, á. acetoglutárico y á. málico) (Fig. 2) para formar paraquat-piridinil (14), con lo que se cambia el mensaje del Ciclo, reduciéndose la liberación de ATP, siguiendo el proceso que ya conocemos, con formación de radicales libres (RL).
Según Williams y cols. (16), el Glifosato, por su parte, inhibe algunos aminoácidos esenciales como es el caso del triptófano y la fenilalanina, al tiempo que bloquea la biosíntesis de la tirosina, inactivando, en consecuencia, la enzima Lisozima, cuya importante función en la defensa contra el cáncer exógeno y su acción antioxidante, veremos más adelante. El glifosato, además, desplaza en el ciclo tricarboxílico la vitamina B2, en forma de FAD (flavin-adenín-dinucleótido) a nivel del ácido succínico y abre los canales del Ca en la membrana celular, acción que también ejerce el Tebutiurón, aumentando el Ca citosólico su acción catabólica para dar curso a la Inflamación Crónica Inespecífica con liberación de radicales libres (RL) (14), etc. El Tebutiurón también desplaza la Nicotinamida del C. de Krebs al igual que lo hace el Paraquat.
6- Radiación
Las radiaciones, a diferencia de los demás factores ambientales, no determinan una depleción de las moléculas de ATP, por lo que no generan el estrés oxidativo ni la disfunción endotelial, generadores de los radicales libres (RL); pero las incluimos aquí, como factores ambientales de riesgo dada su importancia. Las radiaciones ionizantes, sea ultravioleta o solar, electromagnética o X o la gamma o nuclear, tienen un mecanismo diferente para generar radicales libres. Ellas sólo dan lugar al radical hidroxilo (OH-). Lo originan directamente, sin requerir del desarrollo de un proceso inflamatorio, por radiolisis del agua tisular. El sitio de lesión, ocasionado por la acción del radical hidroxilo, en término general, depende del tipo de radiación. Los UVB ocasionan cáncer cutáneo porque ellos no rebasan ese plano. En profundidad le siguen los RX y luego los R. gamma, pudiendo acumularse en tejidos profundos y en la médula ósea, por lo que ambos están involucrados en las leucemias (1).
Existen muchos otros factores de riesgo como los colorantes anilínicos, los preservantes alimenticios, medicamentos, los metales pesados como mercurio, arsénico, cianuro, etc.
Radicales libres o factores epigenéticos.
Hasta aquí hemos considerado el curso de un proceso bioquímico, del cual se liberan los mal llamados ‘radicales libres’, de origen exógeno o ambiental, sin un significado etimológicamente representativo. Por esta razón, desde hace algún tiempo viene utilizándose un nombre más consecuente con su etimología, los llamados factores epigenéticos. Y ello es así, porque constituyen un conjunto de señales bioquímicas que corresponden a la epigénesis, actuando a modo de interruptores, activando o apagando la función de los genes. Estos factores, de origen exógeno o medioambiental, son múltiples, como ya se indicó.
¿Pero, de qué manera se va a trasladar toda esta influencia ambiental, esto es, la calidad de vida, al ADN? Ello se consigue pasando una señal química al ácido nucleico, lo que va a determinar un cambio en su comportamiento. De todos esos factores de riesgo, el más importante, como ya se ha señalado, es el relacionado con la nutrición. No todos los organismos responden de igual manera frente a la presencia genética al desarrollar determinadas enfermedades, no, ello depende del uso que hagamos del ambiente que nos rodea, esto es, de la epigénesis.
PATOGENIA
No obstante existir múltiples factores de riesgo, podemos constatar que la naturaleza de la agresión siempre es la misma, a excepción de la radiación electromagnética. Y ella no es otra que la depleción energética de ATP que ocasionan dichos factores, depleción que genera el estrés oxidativo con ruptura del equilibrio funcional del tejido para inducir una disfunción endotelial, dando lugar a una cadena de reacciones que constituyen la Inflamación Crónica Inespecífica (Fig. 1). Esta se inicia de manera insidiosa, a menudo asintomática (1), pero observable en las enfermedades autoinmunes asociada a leves dolores articulares. Estos cambios, como en todo proceso inflamatorio, alteran la permeabilidad vascular, acompañándose de marginación, adhesión, transmigración celular a través del endotelio y migración quimiotáctica.