Luego de la ingestión oral de alimentos o agua contaminada, la Escherichia coli 0157:H7 se adhiere a las células epiteliales de la mucosa intestinal a través de una proteína externa de membrana llamada intimina. Produce una lesión característica de adhesión y esfácelo destinada a prevenir la expulsión del microorganismo. La rotura consecuente del borde en cepillo es suficiente para ocasionar diarrea sanguinolenta. Sumado a esto, la bacteria produce grandes cantidades de verotoxina (VT), la cual atraviesa las células epiteliales polarizadas gastrointestinales, probablemente a través de la vía transcelular, para luego llegar a la circulación general. La forma de transporte de la toxina desde el intestino hacia el resto de los órganos es aún desconocida, no obstante nunca fue detectada toxina libre en circulación en los pacientes con síndrome urémico hemolítico (SUH). Un estudio reciente reveló in vitro una rápida unión de la verotoxina (VT) a los leucocitos polimorfonucleares (PMN), no así a los hematíes, plaquetas y monocitos. El receptor de los polimorfonucleares (PMN) para la verotoxina (VT) tiene 100 veces menor afinidad por la toxina que el receptor de alta afinidad presente en las células endoteliales glomerulares. Como consecuencia de ello, al menos in vitro, los polimorfonucleares (PMN) cargados de toxina transfieren el ligando a las células epiteliales glomerulares, lo que promueve la muerte celular. Si este proceso ocurriese in vivo se podría explicar el rápido clearance plasmático de la toxina y su consecuente liberación a los órganos blanco donde ejerce su efecto citopático.

Las verotoxinas (VT) se unen a las células blanco a través de un glicolípido neutro Gb3 y la globotetraosylceramida Gb4, y producen inhibición de la síntesis proteica por medio de una glicosidasa –N específica. La exposición al TNF alfa incrementa en la superficie celular la expresión de Gb3 ya que el mismo media la unión e internalización de la toxina por endocitosis.

Un conjunto de estudios sugieren que el aumento de la producción de citoquinas, activación de los polimorfonucleares (PMN) y el aumento en la actividad oxidativa potencia los efectos citopáticos directos de la verotoxina (VT), todo lo cual sirve para amplificar el daño vascular y alterar el fenotipo normal de tromborresistencia de las células endoteliales.

Existe evidencia experimental que demuestra la coincidencia en los sitios de expresión de la Gb3 con los sitios de daño tisular producidos por la verotoxina (VT). Un estudio reciente en mandriles, los cuales comparten con los humanos idéntica distribución del receptor Gb3 gastrointestinal y renal, demostró que ante la inyección de verotoxina (VT) se produce una injuria directa a las células endoteliales de la microcirculación gastrointestinal y renal; y que este evento precede a la trombosis microvascular, la trombocitopenia y la hemólisis. En este modelo animal, los cambios estructurales que se asemejan a los hallazgos de necropsias de niños con síndrome urémico hemolítico (SUH) y compromiso neurológico, fueron también detectados en el sistema nervioso central a pesar de la baja expresión de receptores Gb3 en este órgano.

Endotoxinas

Ante una infección por Escherichia coli, las endotoxinas bacterianas (lipopolisacáridos) se sinergizan en el daño inicial a los órganos blanco. Los lipopolisacáridos susceptibilizan a las células endoteliales a la apoptosis cuando son expuestas a cantidades picomolares de verotoxina (VT); además activan a los polimorfonucleares (PMN) que liberan TNFa, IL-1, elastasa y radicales libres, que son altamente tóxicos para el endotelio microvascular.

Complejos inmunes

En pacientes con SUH/PTT han sido demostrados tanto en plasma como en suero, anticuerpos dependientes de complemento, que son citotóxicos para las células endoteliales. En las formas familiares recidivantes se han observado hipocomplementemias persistentes no sólo en enfermos con síndrome urémico hemolítico (SUH), sino también en pacientes sanos. Estudios de HLA dieron haplotipo A3 B7. Existe posiblemente en estos casos un condicionamiento genético en la patogenia de la enfermedad.

En la forma endemoepidémica, en un 40% de los casos se ha visto hipocomplementemia transitoria y su persistencia se dio en casos que presentaron peor evolución.

Pérdida de la tromborresistencia fisiológica

Todas las propiedades del endotelio vascular normal están alteradas en el síndrome urémico hemolítico (SUH). Las células endoteliales sintetizan muchas sustancias involucradas en la coagulación y fibrinólisis, incluyendo prostaciclinas, óxido nítrico, trombomodulina, inhibidor del activador tisular de plasminógeno y proteína S. Se han reportado alteraciones en los valores de estas sustancias en pacientes con SUH/PTT.

En cuanto a las prostaglandinas están las de acción antiagregante plaquetaria y vasodilatadora como la PGI2 o prostaciclina y la PGE2 y las de acción antagónica como la PGF2 y el tromboxano A2, que normalmente mantienen un equilibrio, desempeñando un papel fundamental para regular fenómenos de coagulación y hemodinamia. Trastornos metabólicos y diversos medicamentos alteran la síntesis de prostaglandinas. En algunos casos de síndrome urémico hemolítico (SUH) hereditarios hay evidencias de defectos primarios, disminuida capacidad del suero para inducir la producción de prostaciclinas tisulares. En las formas endemoepidémicas, que son las de más frecuente observación, desequilibrios primarios de este sistema no desempeñan un rol significativo, pero pueden ocurrir alteraciones secundarias. Se ha demostrado que la verotoxina (VT) aumenta la liberación de PGI2 en monocapa de células endoteliales microvasculares y este efecto es independiente de la estimulación por TNF alfa y lipopolisacáridos. En cambio, la verotoxina (VT) no promueve la liberación de PGI2 en las células endoteliales de grandes vasos a menos que las mismas fueran preestimuladas con TNF alfa o lipopolisacáridos. Se ha observado también que la verotoxina (VT) purificada de Escherichia coli 0157:H7 inhibe la síntesis de prostaciclinas por células endoteliales.

Entonces, ha sido referida tanto una acción estimuladora como inhibidora del plasma de pacientes urémicos sobre la producción de PGI2. Estas discordancias pueden interpretarse en relación a condiciones experimentales utilizadas en los ensayos biológicos.

Adhesión leucocitaria al endotelio dañado

Por evidencia clínica y experimental ha sido documentado que la interacción entre leucocitos y células endoteliales dañadas es importante para el desarrollo de la injuria microvascular en los casos de síndrome urémico hemolítico (SUH) asociado a verotoxina (VT). Los neutrófilos de los niños en etapa aguda del síndrome urémico hemolítico (SUH) se adhieren a células endoteliales in vitro más firmemente que los neutrófilos normales, e inducen una injuria celular mediante la degradación de la fibronectina de las células endoteliales, posiblemente por la liberación de proteasas específicas de neutrófilos. Entre los mediadores inflamatorios que son liberados por los neutrófilos adheridos al endotelio se encuentran los radicales libres del oxígeno, que demostraron tener un efecto citotóxico directo sobre el endotelio vascular. La producción excesiva de anión superóxido por los neutrófilos de los pacientes con síndrome urémico hemolítico (SUH) está a favor de colocar a los radicales libres del oxígeno en un papel importante en la génesis del daño endotelial inducido por neutrófilos.

Alteraciones de la fibrinolisis

En el plasma de los pacientes con síndrome urémico hemolítico (SUH) están significativamente aumentados respecto de los controles sanos los niveles de: activador del plasminógeno tisular, inhibidor del activador del plasminógeno tisular, factor de von Willebrand y productos de degradación del fibrinógeno. Están elevados también los inhibidores de la fibrinolisis y su persistencia estaría asociada a una mala evolución.

En individuos normales, el factor de von Willebrand se forma en grandes multímeros ultralargos debido a la polimerización de la subunidad nativa en las células endoteliales y megacariocitos, siendo luego almacenado como tal. Los multímeros ultralargos generalmente no alcanzan la circulación, ya que son rápidamente reducidos por clivaje a multímeros más pequeños luego de su secreción.